血液病学课件：成人急性淋巴细胞白血病的治疗

成人急性淋巴细胞白血病的治疗SeminHematol，2009，46:64–75InductionConsolidation/IntensificatonMaintenance庇护所治疗(CNSProphylaxis)VincristineAnthracyclineCorticosteroidL-AsparaginaseHyper-CVAD目的：尽快恢复正常造血Hyper-CVAD(hyperfractionatedCTX,alternatingwithhigh-dosecytarabine/methotrexate)SCT目的：巩固疗效、清除MRD目的：维持治疗反应、延长DFS6-MercaptopurineMethotrexateVincristine/prednisone

一.成人ALL治疗的一般原则(整体综合治疗)根据危险度分层治疗、靶向治疗(一)诱导缓解治疗

诱导治疗是最关键的阶段，往往会出现较重的毒副反应，需要较强的支持治疗。诱导缓解治疗自发缓解VCR+Pred（VP）诱导，CR36–67%VCR+DNR+Pred（VDP）诱导，CR70–85%VCR+DNR+L-Asp+Pred（VDLP）—缓解期延长VCR+DNR+CTX+Pred（VDCP）L-ASP(VDCLP)Hyper-CVAD

任何对诱导治疗方案的修改均应以：(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。

诱导缓解治疗又可以人为分为两个阶段。诱导缓解(I)

常用方案为长春新碱、泼尼松、蒽环类药物联合为基础，可以同时再联合门冬酰胺酶(ASP)和/或环磷酰胺(CTX)。(VDCLP)诱导治疗(II)：

不管缓解与否均可采用CTX、巯基嘌呤(6-MP)和阿糖胞苷(Ara-C)、(L-ASP)(CAML方案)。儿童和成人方案均可采用类似组合问题1：诱导治疗中L-ASP的毒性和获益？1998.6-2008.1TotalpatientsVDCPVDCLPP-valuepatients（n）12458(46.8%)66(53.2%)WBC（×109/L）16.6(0.95-400)16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)OveralCR（%）91.989.793.90.772CRafter1cycle（%）86.387.984.50.611PRTT（day）

40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336巩固治疗周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）DFS(month)15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000OS(month)19（1-117）14（1-110）23(2-117)0.0003-yearDFS(%)35.219.255.20.0013-yearOS(%)39.021.156.20.0015-yearDFS(%)27.312.841.00.0015-yearOS(%)27.312.642.90.001中位年龄23(15～59)岁Groupwithage≤30yearsGroupwithage30yearsTotalVDCPVDCLPP值TotalVDCPVDCLPP值patients（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)总CR(%)96.294.797.60.35384.48088.00.68DFS(m)15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114OS(m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453-yearDFS(%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763-yearOS(%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年DFS(%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125-yearOS(%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084门冬酰胺酶毒性处理NCCN针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐毒性级别234全身过敏反应终止大肠杆菌分泌的门冬酰胺酶(包括Peg-ASP)；用欧文氏菌分泌的门冬酰胺酶进行替代治疗，替代方案如下：

25000IU/m2,3次/周vsPeg-ASP一次

25000IU/m2/次vsL-ASP(大肠杆菌)毒性级别234胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高<3倍正常上限(化学性胰腺炎);仅有胰腺放射影像学检查异常继续应用门冬酰胺酶密切监测淀粉酶或脂肪酶的水平淀粉酶或脂肪酶升高＞3.0倍正常上限，暂停天然菌门冬酰胺酶的使用，直至淀粉酶或脂肪酶的水平稳定或降低。症状性胰腺炎病人永久中断门冬酰胺酶治疗。无症状的化学性胰腺炎可继续Peg-ASP，但需严密监测临床胰腺炎(呕吐、严重腹痛)同时淀粉酶或脂肪酶升高＞3倍正常上限持续时间大于3天和/或胰腺假性囊肿形成，永久中断所有门冬酰胺酶类药物。门冬酰胺酶毒性处理门冬酰胺酶毒性处理肝酶升高谷丙转氨酶升高至3-5倍正常上限，可继续门冬酰胺酶治疗。谷丙转氨酶升高至5-20倍正常上限，推迟下次给药，直至毒性反应级别小于2级。当谷丙转氨酶＞20倍正常上限，如果毒性反应恢复至小于2级的时间超过1周，中断门冬酰胺酶治疗。高胆红素血症直接胆红素＜3.0mg/dL,继续门冬酰胺酶治疗。直接胆红素3.1-5.0mg/dL,暂停门冬酰胺酶治疗；当直接胆红素＜2.0mg/dL,恢复门冬酰胺酶治疗如果直接胆红素＞5.0mg/dL，中断所有的门冬酰胺酶治疗，并不予补充漏掉的剂量。问题2.诱导治疗中增加柔红霉素剂量是否获益？CALGB8811方案Cancer2012;000:000–000CALGB8811方案:诱导治疗(4周)：VDCLP方案

CyclophosphamideIV1200mg/m2d1

DaunorubicinIV45mg/m2d1,2,3,VincristineIV2mgd1,8,15,22PrednisonePO/IV60mg/m2/dd1-21L-asparaginaseSC6000IU/m2,d5,8,11,15,18,22年龄60岁:CTX800mg/m2,d1

Pred60mg/m2/d,d1-7

DNR30mg/m2/d,d1-3Blood,Vol85,No8(April15),1995:2025-2037ModuleA1和A2(诱导治疗方案)CALGB19802

CTX1000mg/m2,d1

DNR60mg/m2/d,d1-3

80mg/m2/d,d1-3

L-ASP6000U/m2/d,d5、8、11、15、18、22

VCR1.5mg/m2(2mg),d1、8、15、22

Pred60mg/m2/d,d1-21

年龄60岁(不再用CTX)：

Pred60mg/m2/d,d1-7

DNR60mg/m2/d,d1-3(不再加量)Cancer2012;000:000–000CALGB8811患者分组病例数CR(%)DFS(%)OS(%)

总体197167(85)3y46%3y50%

男124(63)104(84)48%49%

女73(37)63(86)44%52%

年龄(岁)

3087(44%)82(94)51%69%30-5992(47%)78(85)43%39%6018(9%)7(39)43%17%患者分组病例数(%)CR(%)5年DFS(%)5年OS(%)

总体161128(80)25%(35%-3y)30%(38%-3y)

男98(61%)81(83)27%31%

女6347(75)21%29%

年龄

16-1913(8%)11(85%)27%38%

20-2934(21%)32(94%)35%45%

30-3930(19%)25(83%)24%33%

40-5951(32%)40(78%)25%31%

6033(21%)20(61%)10%6%

DNR剂量

年龄60岁

60mg/m239(24%)36(92%)18%29%

80mg/m289(55%)72(81%)33%39%

年龄60岁

60mg/m233(21%)20(61%)10%6%CALGB19802问题3：儿童方案和成人诱导方案的区别(CCG方案和CALGB方案比较)诱导治疗(5周)：VDLP方案(标准方案、强化方案相同)DaunorubicinIV25mg/m2d0,7,14,21VincristineIV1.5mg/m2(2mg)d0,7,14,21PrednisonePO/IV60mg/m2/dd0-27L-asparaginaseSC6000IU/m2/次,3次/周(共9次)

ARA-C70mgITD0MTX12mgITD14BFM强化方案(CCG，儿童方案)LeukLymphoma.2008December;49(12):2298–2307

诱导缓解治疗中累积药物剂量的比较(儿童和成人方案)

CCG(儿童)CALGB8811

Pred(mg/m2)16801260

VCR(mg)88

L-ASP(U/m2)5400036000

DNR(mg/m2)100135-240

CTX(mg/m2)1200

IT-MTX(时间，d)14

IT-AraC(时间，d)0

问题4：缓解后治疗开始的时机？诱导缓解治疗可以人为分为两个阶段(目的？)Timetopost-remissiontherapy--isanindependentprognosticfactorinadultswithALL(CALGB)Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560中国实用内科杂志，2009，29：920(二)缓解后的巩固治疗

缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是HR组患者)。

最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗:其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。

Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL2.5-5g/m2)BassanR.JClinOncol，2011,29(5):532儿童方案在成人ALL中的应用儿童方案和成人方案的比较(CCG和CALGB)adolescentsandyoungadults(AYAs).BFM强化方案(CCG，儿童方案)巩固治疗期(CAML,9周)临时维持治疗(过渡期，VCR、MTX、L-ASP，8周)后期强化(PhaseI，8周)：

再诱导期(4周)—(VAP)

再巩固期(CATL,4周)临时维持治疗(过渡期，8周)临时维持治疗(过渡期，8周)后期强化(IIphase，CATL,8周)长期维持治疗(12周)巩固治疗期(9周)：

CTX1000mg/m2IV,d0,28

Ara-C75mg/m2SC或IV,d1-4,8-11,29-32,36-39

6-MP60mg/m2PO,d0-13,28-41

VCR1.5mg/m2IV,d14,21,42,49

L-ASP6000U/m2IM,d14,16,18,21,23,25,42,

44,46,49,51,53(12次)

鞘注MTX：12mg,d1,8,15,22

头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者

头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行)

诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次)BFM强化方案(CCG，儿童方案)临时维持治疗(过渡期，8周)(Interimmaintenancephase)

VCR1.5mg/m2IV,d0,10,20,30,40

MTX100mg/m2IV,d0,10,20,30,40

L-ASP15000IU/m2IM,d1,11,21,31,41

后期强化(PhaseI，8周)：

再诱导期(4周)—(VDP)

地米

10mg/m2PO,d0-20,停7天

VCR1.5mg/m2IV,d0,14,21

阿霉素25mg/m2IV,d0,7,14后期强化(PhaseI，8周)：

再巩固期(4周)

L-Asp6000/m2IM,d3,5,7,10,12,14

VCR1.5mg/m2IVd42,49

CTX1000mg/m2IV,d28

6-TG60mg/m2PO,d28-41

Ara-C75mg/m2/dSCorIV,d29-32,36-39

ITMTX12mg,d29,36

L-asp6000IU/m2IV,d42,44,46,49,51,53临时维持治疗(过渡期，8周)IIphase

VCR1.5mg/m2IV,d0,10,20,30,40

MTX100mg/m2IV,d0,10,20,30,40(按50mg/m2递增)

L-ASP15000IU/m2IM,d1,11,21,31,41

ITMTX12mg,d0,20,40

后期强化(IIphase，8周)

同后期强化I

长期维持治疗(12周)

VCR1.5mg/m2IV,d0,28,56

Pred60mg/m2PO,d0-14,28-32,56-60

6-MP75mg/m2PO,d0-83

MTX20mg/m2PO,d7,14,21,28,35,42,49,56,63,70,77

ITMTX12mg,d0

(总治疗周期57周)StockW.Blood.2008;112:1646-缓解后治疗中各药物的累积用量比较CCG1882-BFMCCG1882A-BFMCALGB(n=118)(n=39)(n=112)地米(mg/m2)210420140VCR(mg/m2)22.54514L-ASP(U/m2)9000031800048000阿霉素(mg/m2)7515090Arc-C(mg/m2)1800240012006-TG(mg/m2)64016808406-MP(mg/m2)408040805040MTX(静脉或口服,mg/m2)901000100鞘注MTX和头颅放疗132mg+18GY132mg105mg

或216mg、无放疗+18GY24GY（三）MDACC成人ALL治疗(2004)Hyper-CVAD+(8疗程)HDMTX-AraCPh+-ALLMatureB-ALLOthersAllo-SCT(inCR)StopPOMPorIFN-+AraC(2y)维持2年Cancer2004;101:2788–801不含L-ASP的方案强化(诱导、巩固强化)治疗阶段：

1.Hyper-CVAD方案(Courses1,3,5,and7)CTX300mg/m2/q12h，d1-3VCR2mg，d4、11Dox50mg/m2，d4Dex40mg/d，d1–4、11–14.2.HD-MTX-Ara-C(Courses2,4,6,and8)HD-MTX1g/m2,d1;AraC3g/m2/q12h，d2、3

甲强龙50mg/BID,d1-3维持治疗：

POMP维持：6-MP150mg/d；MTX20mg/m2,qw

VCR2mg,1次/月

Pred200mg/d,5天/月疗效(288例)：

CR92%

诱导相关死亡率5%(老年患者为15%)

5yOS38%

5yDFS38%(四)ALL的维持治疗

基本方案：

6-MP75-100mg/m2每日一次，MTX20mg/m2每周一次。

注：6-MP晚上用药效果更好，每周一次静脉大剂量冲击用药效果不佳。遗传性硫鸟嘌呤-S-甲基转移酶缺乏患者应适当降低6-MP用量，MTX的用量不必调整。

MTX口服用药，还是胃肠外用药更好尚无定论。ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。

一般应连续治疗1-3年。无论成人还是儿童，将维持治疗时间缩短到12-18个月或更短均会降低疗效。

许多学者建议维持治疗期间白细胞计数应保持在3x109/L以下。(五)Ph染色体(和/或BCR-ABL)阳性-ALLPh(+)/BCR-ABL(+)ALL主要发生于CD10+ALL(B前体ALL中阳性率达40-50%)。23%50%Ph+-ALL的BCR断裂点发生于M-BCR(b1-b5或e12-e16)，形成P210BCR/ABL融合基因，翻译P210蛋白。

50%77%成人Ph+-ALL及85%儿童Ph+-ALLBCR断裂点在mBCR区域而产生e1a2BCR/ABL融合基因，产物为P190。部分病例同时表达两种转录本。

Ph+ALL的传统治疗

Ph+ALL的伊马替尼治疗达沙替尼治疗Ph+ALL伊马替尼将Ph+ALL的治疗划分为两个阶段：伊马替尼前时代、TKI时代ResultsofconventionalchemotherapyinadultPh+ALL

Author(year)ntreatmentCR(%)Outcome

Hoezler(1999)191Ind:4durgs707m(DFS)

Con:HDAC/Mi

Kantarjian(2000)32HyperCVAD917%(5yOS)

Dombret(2002)154Ind:4drugs6719%(3yOS)

Cons:HAM

Gleissner(2003)175IndI:4drugs68.413%(3yDFS)

IndII:3drugs

Cons:HDAC/HDMTX

Cimino(2006)101Ind:4drugs67.416%(7yDFS)

Cons:HDAC>miJosep-MariaRibera.Leukemia&Lymphoma,2013;54(1):21–27TKI在Ph+-ALL的用药方法、时机联合治疗：

(1)同时用药：Hyper-CVAD、JALSG(2)序贯用药：GMALL(3)同时+序贯：JALSG、GMALL酪氨酸激酶抑制剂+糖皮质激素MDACC

Hyper-CVAD方案联合Imatinib(IM)治疗Ph+-ALL。

IM400mg/日，每个疗程的第1-14天用药。

维持治疗：完成8疗程治疗后开始为期13个月的维持治疗。伊马替尼600mg/日

VCR2mg/月

强的松200mg/日(每月用5天，和VCR同时开始)。

第6、13个月分别用hyper-CVAD方案强化一疗程JALSGALL202NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00(Ph+ALL)诱导缓解所有患者IM治疗组非IM治疗组

全部无L-ASP含L-ASP(含L-ASP)

(N=94)(N=53)(N=33)(N=20)(N=41)

CR82(87%)49(92%)33(100%)16(80%)33(80.5%)

达CR时间(天)

中位27272727.528

范围17-6819-6819-6825-3517-63作者N年龄Dasatinib化疗方案用药方式CRPCR

年代(范围)(mg/d)(%)(-,%)

RavandiF2852100/qdHyper-d1-14/疗9350

2008(21-79)CVAD

10MOS75%

RousselotP2271140/qdEWALLIND:平行，9528

2008(61-83)100/qd(老年)后交替

FoaR485470/bid激素预治疗诱导后100NA&

2008(24-76)后为12周达沙

10MOS81%Dasatinib联合化疗治疗原发Ph阳性ALLDasatinib—达沙替尼二.成人ALL根据危险度的分层治疗策略Blood.1988;71,123–131(德国)CCR2008EHA提出的成人ALL预后分组

好差(adverse)

B-ALLT-ALL

诊断时

WBC(x109/L)3030100(?)

免疫表型胸腺TPro-BEarly-T(CD1a-,sCD3-)

Pre-B(CD10-)成熟Ｔ(CD1a-,sCD3+)

遗传学TEL-AML1(?)t(9;22)/BCR-ABLHOX11L2过表达(?)

gene表达谱HOX11过表达(?)t(4;11)/ALL1-AF4CALM-AF4(?)

NOTCH1过表达(?)t(1;19)/E2A-PBX(?)

9pdel(?)复杂异常(?)复杂异常(?)

Hyperdiploid(?)低hypodiploid低hypodiploid

/tetraploid(?)/neartatraploid(?)

治疗个体反应

Pred反应good(?)poor(?)

timetoCREarlylate(3-4wks)

CR后MRD-/10-4阳性10-4

年龄

25岁，35岁35岁，55岁，70岁基因组研究与ALL预后Ph-likeALL

高危ALL的一个亚型，伴IKZF1的异常(部分缺失或突变)，基因表达谱类似BCR-ABL1阳性ALL；可以伴有新的激酶活化突变和重排，预后很差。占儿童B-ALL的10%左右。

RobertsKG报道的15例患者转录组和全基因组测序发现涉及ABL1、JAK2、PDGFRB、CRLF2和EPOR的重排，IL7R和FLT3的激活突变，SH2B3的缺失。RobertsKG.CancerCell，2012,22:153–166根据预后分层治疗的实施

—诊断后即开始分层治疗

—治疗过程中的动态调整方案TreatmentoutlineALL-BFM95(儿童).ALL-BFM95.Blood.2008;111:4477-4489Blood.2008;111:1827-1833成人ALL根据预后分层治疗策略的实施？三.ALL患者干细胞移植的选择

—成人ALL分层治疗的体现？根据危险度分组的Allo-SCT

由于标危组(SR)组患者化疗疗效较好，Allo-SCT仅适用于高危组(HR)/极高危组(VHR)患者，如Ph+ALL、t(4;11)-ALL、不良免疫表型或细胞遗传学、高白细胞计数者。

MRD持续阳性的SR患者也可以考虑Allo-SCT。而部分HR患者(除非有预后极差的特点，如WBC100109/L，pre/pro/成熟T细胞表型，VHR细胞遗传学)如果MRD持续阴性也可以单纯化疗。BassanR.JClinOncol，2011,29(5):532无限制的Allo-SCT策略即所有有HLA相合同胞供体者均可考虑行All-SCT(如MRC-ECOG试验)。

SR患者生存率达60%，移植相关死亡率16-20%；HR组患者5年生存率33%-75%(移植相关死亡率可达36%)。其他方式的Allo-SCT：无关供体、减低预处理剂量、半倍体、脐带血移植等。自体造血干细胞移植：当Allo-SCT行不通时，大剂量化疗+自体造血干细胞移植就成了合适的选择。移植物可采集骨髓或G-CSF动员后分离外周血CD34+干细胞。

MRD阴性患者获益最大。自体移植后应注意维持治疗。GuptaV.Blood.2013;121(2):339-350EffectofautograftversuschemotherapyonOSineachtrial.Effectofdonorversusnodonorontimetorelapseineachtrial.PhpatientswereexcludedEffectofdonorversusnodonoronTRMineachtrial.Phpatientswereexcluded.Effectofdonorversusnodonoronoverallmortalityineachtrial.Phpatientswereexcluded.Effectofdonorversusnodonoronoverallmortalityinsubgroups.Phpatientswereexcluded四.中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断、预防和治疗

CNSL的预防、治疗任何类型的成人ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防。预防措施可以包括：(1)鞘内化疗；(2)放射治疗；(3)大剂量全身化疗；(4)多种措施联合。鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞或取得无白血病状态后即行腰穿、鞘注(白细胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用剂量为MTX10-12mg/m2或MTX+AraC(30-50mg/m2/次)+地塞米松三联(或两联)用药。巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病(CNSL)的预防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次数一般应达6次以上，高危组患者可达12次以上)，鞘注频率一般不超过2次/周。放射治疗：建议高危、年龄18岁以上者或标危(中低危)组、30岁以上者可进行头颅放疗(已发生CNSL的患者放疗应包括头颅、脊髓)；一般在缓解后的巩固化疗期进行。应注意，确诊CNSL、且症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注，待症状、体征好转后再行放疗。放射部位为单纯头颅或头颅加脊髓。总剂量：标危组1800cGy，高危组2400cGy(已发生CNSL者治疗剂量亦为2400cGy)，分12-15次完成。治疗过程中强调MRD的监测EFSofallpatientsenrolledintherapeuticstudiesasafunctionoflevelofday-8PBMRDBlood.2008;111:5477-5485MRD与ALL预后(流式分析及其它)MRDattheendofinductionBlood.2008;111:5477-5485Children’sOncologyGroupstudy-childhoodacutelymphoblasticleukemia小结(NCCN指南)基本条件形态学——骨髓原始细胞20%

免疫表型分析遗传学特征：常规染色体检查

FISH

融合基因检查(BCR/ABL