新生儿缺氧缺血性脑病

历史回顾第一页，共45页。全球研究HIE第一人JosephVolpe,M.D.

1968年首先发现并命名为“缺氧缺血性脑病”

HypoxicIschemicEncephalopathy(HIE)第二页，共45页。HIE发现过程1、神经病理解剖学发现线索空洞脑与颅内出血无一定关系。2、血气分析应用于临床新生儿脑损伤常伴有血气分析异常。3、头颅CT扫描用于新生儿临床4，上世纪80年代早期引入中国1968年华盛顿大学医学院研究神经病理的FellowJosephVolpe发表其博士论文首次提出‘缺氧缺血性脑病’这一病名。第三页，共45页。HIE定义围产期缺血缺氧引起脑组织能量代谢障碍，导致缺氧性脑损伤，生后出现一系列脑病症状。（是缺氧缺血不是缺血缺氧，是足月适于胎龄儿不是SGA或早产儿，是急性缺氧不是慢性缺氧,是不完全缺氧不是完全缺氧。）第四页，共45页。病理解剖改变

（最初的研究内容）

选择性神经元坏死（大脑半球皮层）

旁矢状窦区脑损伤（皮层下及皮层）

基底节大理石样改变（神经元）

脑梗塞，脑软化，脑穿通（血管分布区）第五页，共45页。能量代谢障碍的瀑布反应

（70年代末及80年代早期）

再灌注损伤与氧自由基病理学

钙离子内流与细胞内钙超载

兴奋性氨基酸的毒性作用（丰富了病理生理和病理生化知识，不是病因是过程，但基础医学研究结果不能作为临床治疗的直接依据）第六页，共45页。凋亡与坏死（死亡形式）

80年代~90年代坏死：急速死亡，不可逆，多见于重度HIE。凋亡：进展慢，可逆，2天达高峰，轻中度HIE

多见，阻断凋亡可避免或减轻神经细胞

损伤和死亡，为临床治疗HIE提供理论依据，打破了HIE不可治疗的旧观念。

第七页，共45页。神经生物学的最新进展

（21世纪）1，新生儿脑内有内源性祖细胞池（progenitorcell），位于侧脑室与齿状回之间的室下带（SubventricularZone,SVZ)2,祖细胞具有增殖和分化功能，可在HI损伤后

被激活，产生新的神经元和胶质细胞。3，各种神经营养因子可促进生长并使神经细胞持续增殖，起到治疗作用。

（神经细胞损伤可修复，死亡可再生）第八页，共45页。

诊断与治疗思考第九页，共45页。最初的诊断标准1，有异常产科病史可导致胎儿缺氧，2，有宫内宭迫的临床表现，如胎动胎心变化，羊水被胎粪污染，3，出生时有宫内缺氧后果的表现，Apgar评分1’<3,5'<5,4,生后不久表现异常神经症状如：意识改变，肌张力变化，原始反射异常，5，影像学有符合脑缺氧的病理改变。第十页，共45页。执行中存在问题1，Apgar评分不正确，评分偏高，大多由接生人员自己评，主观性大，2，CT诊断不正确，有低密度均诊断为缺氧缺血性脑病，3，不能正确地除外由其他原因引起的有神经症状的疾病。4，HIE诊断被扩大或被遗漏

5,80年代在美国产生很多法律纠纷。

第十一页，共45页。1996年美国妇产/儿科学会提出的最严格的窒息诊断标准1，出生时脐动脉血气pH<7.02,Apgar评分0~3，持续5分钟以上，3，出生后短时间内出现神经症状，如意识改变，昏迷，惊厥，肌张力改变，4，伴有多脏器功能损害，以上四条，实际是重度窒息导致重度HIE，不可避免会遗留神经后遗症的标准。第十二页，共45页。标准存在的问题1，标准过于严格，是重度HIE不可避免会出现后遗症的诊断标准，2，没有轻中度窒息诊断，无法诊断中度缺

氧缺血性脑病，而中度HIE病例数最多经治疗后效果最好，3，中度HIE不经治疗或治疗不充分可遗留认知障碍，或听，视力障碍。

4，不是循证医学论证的结果，是社会因素人为造成的。第十三页，共45页。中国当代儿科杂志2013年第一期

新生儿窒息诊断和分度标准建议中国医师协会新生儿专业委员会第十四页，共45页。窒息诊断标准1，有导致窒息的高危因素2，出生时有严重呼吸抑制，至生后1分钟仍不能建立有效自主呼吸，Apgar评分1min<=7,5min<=7或1min不低，5min<=73,脐动脉血气pH<=7.154,除外其他引起低Apgar评分的病因。

以上第2~4条为必备指标，第1条为参考指标第十五页，共45页。窒息分度标准

轻度：无缺氧缺血性脏器损伤重度：有缺氧缺血性脏器损伤第十六页，共45页。HIE的分度

仍按原来（2005）的分度标准

轻度：兴奋抑制交替，肌张力正常或稍高，无惊厥，EEG正常。

中度：嗜睡，肌张力低下，常有惊厥，EEG呈低电压或癫痫样放点。

重度：昏迷，肌张力松软或间歇性增高，惊厥可呈持续状态，EEG可有爆发抑制波或等电位。第十七页，共45页。新生儿脑病与HIE不可混淆

JJ.Volpe最近指出：

NeonatalEncephalopathy(NE)与HypoxicIschemicEncephalopathy(HIE)不可混淆。

HIE是指一个病名，有其特殊性

NE代表新生儿期一群有脑症状的疾病发表于：AnnNeurol.(神经病学年鉴）

2012;Aug.72(2):156~66第十八页，共45页。Volpe诊断HIE的意见1，有宫内缺氧的病史2，生后有脑病的神经症状3，MR:有缺氧缺血性脑损伤的影像学表现符合上述三条可诊断HIE,不诊断脑病

国内一线临床医生可依此作为诊断HIE的根据第十九页，共45页。治疗策略中三大主要关键

1、如何做到早期诊断

2、如何预防和减少坏死

3、如何阻断凋亡第二十页，共45页。如何做到早期诊断

（国外学者认为治疗窗仅6小时）临床诊断1、详细了解分娩经过，窒息程度，复苏过程。2、重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸不规律，便可诊断。3、中度HIE根据有无意识障碍，肌张力改变，原始反射异常来诊断，通常生后6小时便可诊断4，产儿协作最为重要。（上述神经症状持续至生后3小时以上，便可认为有脑损伤。）第二十一页，共45页。确定诊断：（国外学者提出的标准）

1、脐动脉血气pH<7.0。

2、振幅整合脑电图(aEEG)出现异常波形，

如静息电活动、痫波、爆发抑制等。

3、核磁共振（MR）弥散成像(DWI)显示病

变区高信号，生后3小时便可诊断。

（尽量少做CT，以免接触射线过多）第二十二页，共45页。如何防止产生坏死（生前）1、

坏死主要发生在重度HIE，坏死发生早，

进展快，不能逆转，不能治疗，重点在

预防。2、

做好孕期保健，产时监护，防止发生严

重宫内缺氧。3、

产时遇到难产，胎儿缺氧，必须迅速正

确处理，必要时提前结束分娩。4、

有效阻断凋亡，避免发展成坏死。第二十三页，共45页。如何防止产生坏死（生后）5、胎儿娩出后防止再次发生缺氧，早诊早治，

做好支持治疗和对症处理，维持血糖，血气

血液灌注在正常范围。6、积极治疗其他窒息并发症如胎粪吸入，缺氧性心肌损害，肾损害等。7、有条件可做亚低温治疗，绝对防止发生

高热。8、三天后可用神经保护药和/或高压氧治疗。第二十四页，共45页。如何阻断凋亡1，生后三天内做好三支持三对症，尤其注

意控制惊厥，防治低血糖和消除脑水肿。2、

经上述处理后，中度HIE在第4~5天神

经症状好转，可开始用神经保护药和/或

高压氧治疗。国外多数学者主张生后24小时开始用氧自由基清除剂治疗。3、

有条件者生后6小时内开始用亚低温治疗，持续72小时。第二十五页，共45页。如何阻断凋亡（2）4、

神经保护药和高压氧连用10~14天，或

用至神经症状消失，NBNA评分>35。5、

28天后仍未达到上述要求，可每月用神

经保护药和/或高压氧7~10天,用至神经

症状消失或6个月时,同时做康复治疗。6、

生后三个月或六个月时复查MR或CT。

问题：凋亡何时停止？神经保护药该用至何时？第二十六页，共45页。对几种治疗方法(药物)的认识（1）高压氧:

可减轻脑水钟，恢复神经细胞功能；近期疗效明显，远期疗效不清楚；安全性受到限制，新生儿期后较安全；尚未发现明显副作用；需继续做多中心治疗研究。第二十七页，共45页。国内HBO研究动态1、1980年代研制成婴儿透明氧舱,已生产3000余台，用于临床未发生意外事故。2、80~90年代广泛应用，各地报导500余篇，大多认为近期疗效明显。3、受英美文献影响，反对声音很大，但并无确切根据。（1963年美儿科学会禁止HBO用于新生儿）4、近年长沙湘雅医院坚持HBO研究，7~8名博士生参加，发表研究HBO治疗HIE疗效机制论文

数十篇，其中4篇发表在国外杂志上，为国内HBO治疗HIE研究中心。

第二十八页，共45页。HBO最近研究成果动物实验：（治疗效果）1、HBO治疗HIBD从1周后开始，进行多个疗程，其效果与24小时内开始的相同。2、HBO可使内源性神经干细胞生长增加，并转移至损伤部位，分化成颗粒细胞，胶质细胞和成熟神经元。第二十九页，共45页。BMJ.2006,Aug.英国佰明翰大学中文高压氧治疗HIE的疗效48篇文章中选出20篇做循证医学分析结果高压氧对降低HIE病死率及致残率均有效结论中国文献是一丰富来源，但按西方循证医学要求，质量控制不够第三十页，共45页。治疗方法的认识(2)亚低温：

近期疗效肯定，国外认为远期疗效不明显，需继续研究；要求生后6小时内开始应用，需特殊降温装置，全过程需有专人护理，推广

应用受到限制；临床多中心治疗研究需继续做下去，

远期疗效究竟如何？

第三十一页，共45页。SpeerM,PerlmanJM.

ClinicPerinatology

2006,33(1):169亚低温治疗需待解决的问题:

1、HIE病因复杂,不是亚低温都能解决；2、对脑病严重程度的评估尚无统一标准；3、脑病用亚低温治疗危险性与疗效比值尚未确定；4、哪种低温程度和治疗时期可获最大保护作用和最小副作用?第三十二页，共45页。

5、头部和全身亚低温哪种较好需研究；6、生后何时做亚低温最佳尚不清楚；7、怎样复温速度最佳需进一步研究；8、亚低温对药代动力学中清除率和疗效有无影响?9、鼓励较长时期(>18个月)、完整的、连续的随访（72hr,出院时，24月，学龄期）10、建立全球性HIE治疗的研究。第三十三页，共45页。治疗方法的认识(3)护脑药（神经保护药，国内）

可阻断神经细胞凋亡

脑活素胞二磷胆减神经节苷酯

均在动物实验上证明其疗效机理，临床多中心治疗研

究也已完成。

对重度HIE脑细胞已产生坏死无效，

可用于新生期后继续治疗，认为国内药物治疗过于积极并无循证医学证据，

无论哪种护脑药，均有类似疗效。第三十四页，共45页。国内药物治疗存在的问题1，在国内数以千计病例用过药物治疗，未发现严重付作用，普遍认为有一定疗效。2，做过动物实验，对HIBD有神经保护作用，但数量不多。3，发表过数以百计文献报告，但质量不高，不符合循证医学要求。4，没有与国外接轨，国内高等院校大多不用，不被重视。第三十五页，共45页。国外有关HIE治疗研究动态70年代~80年代中期：预报预后，支持与对症处理。80年代~90年代中期：氧自由基清除剂钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂。90年代中期~至今：亚低温用于临床。神经保护药动物实验:上世纪90年代开始，至今尚未发现明显有效的药物。

第三十六页，共45页。

神经保护药的动物实验研究（国外）有希望和潜在可能性的药物

1，红细胞生成素；2，氙气；3，褪黑素；4，别嘌醇；5，乙半胱氨酸；6，托吡酯；

7,a2-肾上腺素受体激动剂（可乐定，右美托咪啶）8，左乙拉西坦9，大麻素10，兴奋性氨基酸拮抗剂11，氧自由基抑制剂和清除剂12，NOS抑制剂13，尿嘧啶核苷第三十七页，共45页。HIE的远期神经发育预后瑞典2005年报导

中度HIE，5分钟Apgar<7，1985年生，

随访至15~19岁，无脑瘫，共43名。

71%认知障碍，18%听力损害。PediatrNeurol.2006,35(4):268~74

（为什么有那么多认知障碍？）第三十八页，共45页。瑞典2013年报道57名HIE患儿随访至平均年龄11.2岁，无明显脑瘫和智力障碍。青少年时期检查：

智商（IQ）较正常儿低（p<0.05,0.01)

IQ<85的比例较正常儿高（p<0.05)精细动作大动作和语言能力较正常儿低建议：对HIE患儿应长期随访，及早发现精神运动发育损伤，及时给与合适治疗。第三十九页，共45页。HIE治疗策略设想1，及早治疗，生后6~8小时内，2，生后三天