《药 理 学》充血性心力衰竭

第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物

Drugsforthetreatmentofcongestiveheartfailure精选课件第一节概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为慢性心功能不全（chroniccardiacinsufficiency）

精选课件慢性心衰症状动脉系统供血不足：倦怠、乏力射血不足肺充血

呼吸困难（劳力性、端坐）

肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、恶心、呕吐

肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血精选课件一、CHF时心肌的功能和结构变化

1、功能变化①收缩功能障碍：心肌收缩力量减少，速度减小，导致心输出量下降。②舒张功能障碍：心室舒张功能不全；

心室的顺应性：△V/△P,反应心室壁僵硬度。顺应性扩张阻力充盈心输出量③血流动力学参数的变化：心输出量心率心肌耗氧量（收缩力，心率，心室壁张力）前负荷和后负荷、

精选课件2、结构变化

①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）精选课件二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）

1、交感神经系统激活

心排出量压力感受器刺激交感神经兴奋

早期：心收缩力加强-----代偿作用

后期：NE浓度升高血管收缩后负荷心肌肥厚心率心率失常

2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活早期:CHF时肾血流量醛固酮分泌水钠潴留血流量长期：收缩血管后负荷；水钠潴留前负荷加重CHF

促进生长因子产生，细胞外基质合成心肌肥厚精选课件

2）、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构

3）、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用

4）、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）3、内源性调节物质的释放1）、精氨酸加压素增多：收缩血管，增加负荷精选课件三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs

心脏对受体激动药敏感性，cAMP

Ca2+心肌收缩力减弱精选课件1.正性肌力药物

1）强心苷类:地高辛，2）非苷类正性肌力药物：

磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农；

-受体激动药：多巴酚丁胺2.减负荷药物

1）血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦2）-受体阻断药:美托洛尔3）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米4）其它扩张血管药：钙拮抗剂（氨氯地平）；血管扩张药（硝酸酯类）3.逆转心肌重构肥厚药:ACEI:卡托普利等四、治疗CHF药物的分类精选课件（一）强心苷（甙）

cardiacglycoside

【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin,中效类),

洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类)及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。一、正性肌力药物精选课件甾核

内酯环三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构

苷元(配基)精选课件体内过程

吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环

(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝为主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

肾排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min肾排精选课件【药理作用】

1、对心脏的作用（1）正性肌力作用

a)加强心肌收缩力：

1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:→相对延长舒张期,回流量↑;

b)增加心输出量:正性肌力作用，消除交感神经张力，无明显地收缩血管作用，心输出量增加。

c)降低心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓→→总耗氧量↓；精选课件强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）Na＋

Na＋-Ca2+交换内Ca2+（Ca2+内流、释放)

中毒机制：酶活性抑制>30%中毒（心律失常）细胞内失K+

最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性0相除极速度、幅度传导抑制精选课件精选课件（2）负性频率作用(减慢心率)

治疗量：对CHF心脏：1.心肌收缩力↑—增敏主动脉窦弓压力感受器—反射性兴奋迷走神经↑

—窦房结自律性↓—心率↓；

增加心肌对迷走神经的敏感性

可用阿托品对抗心动过缓和传导阻滞。精选课件(3)对心脏电生理特征的影响：直接作用(对心肌细胞）；间接作用（通过迷走神经））电生理1)自律性：窦房结:加强迷走神经，降低窦房频率机制：迷走神经加速K+外流—膜电位↑—与阈电位距离↑—自律性↓浦氏纤维：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓—最大舒张电位↓—自律性↑—

异位节律↑2)传导性:房室结：迷走神经兴奋性↑—传导↓

Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓—最大舒张电位↓—传导↓3)有效不应期:心房：迷走神经加速K+外流—有效不应期↓浦氏纤维：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓—最大舒张电位↓—动作电位时程↓—有效不应期↓精选课件对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低

增高传导性减慢有效不应期缩短

缩短精选课件2.对肾脏的作用（利尿）

强心苷心输出量肾血流量

Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿

肾血流量抑制RAAS活性3.对血管的作用

正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，

心衰病人强心苷抑制交感神经＞收缩血管，外阻降低，血流增加。

精选课件

4、对神经系统的作用：交感-副交感神经系统：

治疗量:负性频率作用

兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓；

中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常

兴奋延脑极后区催吐化学感受区—呕吐;

严重中毒：兴奋中枢神经↑—行为或精神失常,谵妄,惊厥。

精选课件【临床应用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好；3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。精选课件二、心律失常：

1、心房纤颤：400-650次/分,强心苷:兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓—房室结中隐匿性传导↑—心室率↓—心排出量↑—改善循环

2、心房扑动：320-360次/分,强心苷:不均匀地↓心房有效不应期(ERP)—折返激动—使扑动变为颤动—隐匿性传导↑—心室率↓；

3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)【临床应用】精选课件【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%）

1．胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），--兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾；--注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。

2．中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。

3．心毒性反应：（最严重的毒性反应）精选课件1)异位节律点自律性提高：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制：

.Na+-K+-ATP酶抑制—心肌细胞严重失钾—膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）—接近阈电位，易被激动—自律性↑；

2)房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌细胞严重失钾—静息膜电位变小—零相斜率↓—传导速度↓

3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。

心率<60次/分，停药指征之一。【毒性反应】精选课件【中毒救治】：

1.停药

2.应补K+（口服或静滴）

3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）

4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）

5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）精选课件【中毒预防措施】

1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；

3．注意药物相互作用：.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。.排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；.钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；.拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心苷敏感性↑—毒性↑;

精选课件

全效量法（洋地黄量、负荷量，即有

效控制症状的足够剂量）

适用于急、重症（少用，中毒率达20％）

每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2

维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天，6－7天达稳态浓度给药方法精选课件二.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

贝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）精选课件血管紧张素原肾素

AngⅠ

缓激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促细胞增殖ACE抑制剂精选课件1、治疗CHF的作用机制

ACE抑制药抑制循环与局部组织ACEAngⅡ

缓激肽①扩张血管，降低后负荷②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留,降低血容量，减轻前负荷⑤减少NA释放，降低交感神经对血管的张力，保护心脏⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚精选课件逆转重构肥厚的机制AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受体激活多条信号转导途径①AngⅡ与AT1

结合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca2+

激活C-fosxc-myc

促细胞生长②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

核蛋白磷酸化促细胞生长精选课件2、临床应用－广泛用于治疗CHF

改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率

为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用精选课件2、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

缬沙坦（valsavtan）

厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）精选课件三.利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利精选课件一、药理作用

水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+

外围阻力后负荷

改善心功能，缓解淤血症状精选课件二、临床应用

轻度CHF——单用噻嗪类

中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用

重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米精选课件四.β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）

CHF

交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌

RAAS活性

β受体下调（肌浆网摄入Ca2+，加剧

CHF收缩功能障碍）精选课件一、药理作用及机制

1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性2、上调β受体——恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。精选课件二、临床应用1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者精选课件应用注意

1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需2－3月3.合用其他抗