肠癌规范化治疗解读V

（优选）肠癌规范化治疗解读V现在是1页\一共有55页\编辑于星期五中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高恶性肿瘤发病率（/10万人）恶性肿瘤死亡率（/10万人）ChenW,etal.ChinJCancer.2013;32(3):106-112.我国进行的一项大型注册研究2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人现在是2页\一共有55页\编辑于星期五我国结直肠癌以II-III期为主AkramY,etal.WorldJGastroenterol2013;19(41):7183-7188.III期,45.8%II期,29.4%不同分期结直肠癌患者比例研究纳入新疆地区1421名CRC患者其中1210名为汉族，211名为少数民族肿瘤分期是癌症相关生存的显著预测因子2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)现在是3页\一共有55页\编辑于星期五随着治疗水平的进步，

NCCN指南一直在根据循证证据进行更新2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布现在是4页\一共有55页\编辑于星期五内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更现在是5页\一共有55页\编辑于星期五内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更现在是6页\一共有55页\编辑于星期五结肠癌腹腔镜手术在NCCN指南中的推荐变化不建议常规进行腹腔镜手术指南开始推荐在一定的条件下可进行腹腔镜手术腹腔镜手术进一步推荐,标准中删除：肿瘤不位于直肠，且无严重影响手术的腹腔粘连。2005年2006年2014年现在是7页\一共有55页\编辑于星期五早在2002年有研究显示

腹腔镜手术患者术后恢复更好Lancet2002;359:2224–29.欧洲的一个小规模随机临床试验（巴塞罗那试验）显示腹腔镜下结肠切除术的患者有生存优势，术后恢复明显加快，住院时间缩短。腹腔镜手术（n=111）开腹手术（n=108）p死亡率（%）10.828.70.001平均住院时间（天）05平均肠蠕动开始时间（h）36550.001平均口服进食时间（h）54850.001平均手术时间（min)1421180.001平均失血量（ml）1051930.001现在是8页\一共有55页\编辑于星期五直至三个大型研究均显示结肠癌中

腹腔镜手术与开腹手术预后无显著差异COST研究CLASICC研究COLOR研究发表时间2004年：5年随访2007年：7年随访2007年：3年结果2013年：长期结果2005年：短期结果2005年：亚组分析2009年：长期结果人数872794（结肠癌413）1248现在是9页\一共有55页\编辑于星期五COST研究结果使06年

NCCN指南开始有条件推荐腹腔镜手术一项872名患者参与的COST研究将患者（I-III期）随机分配进行开放（n=435）和腹腔镜下（n=437）结肠癌根治术，2004年5年随访显示两组的肿瘤复发情况类似，最终经过中位7年的随访，两组的5年生存率和复发率相似。DFSOS生存率（%）无病生存率（%）开腹手术腹腔镜开腹手术腹腔镜累积复发率（%）开腹手术腹腔镜累积复发率5年：NEnglJMed2004;350:2050-9.7年：AnnSurg2007;246:655–664时间（年）时间（年）现在是10页\一共有55页\编辑于星期五CLASICC研究长期随访

发现腹腔镜与开腹手术预后无显著性差异BritishJournalofSurgery2013;100:75–82.OS随机后时间（月）开腹手术（n=140）105.7月腹腔镜（n=273）81.9月1.00.20OSCLASICC试验对比了794名结直肠癌的腹腔镜切除术和开腹手术，其中结肠癌患者413人。研究结果发现3年总生存率、DFS和局部复发率均无显著性差异。长期随访结果显示,，中位随访62.9个月后两组的预后仍无显著差异。mOSp=0.352mDFS远处复发率腹腔镜106.6月未报道开腹86.6月未报道p0.4380.965现在是11页\一共有55页\编辑于星期五COLOR研究结果显示随访5年时

腹腔镜手术与开腹手术DFS，OS均无显著差异COLOR试验纳入了1248名结肠癌患者随机接受传统开放手术或腹腔镜手术。2009年发表长期随访结果显示开放手术组在3年DFS有2.0%的绝对获益DFSOS开腹手术（n=542）腹腔镜（n=534）开腹手术（%）腹腔镜手术（%）区别（%）3年76.274.22.05年67.966.51.4开腹手术（%）腹腔镜手术（%）区别（%）3年84.281.82.45年74.273.80.4HR:0·92(95%CI0·74–1·15)HR:0·95(95%CI0·74–1·22)LancetOncol2009;10:44–52.DFS(%)DFS(%)时间（年）时间（年）开腹手术（n=542）腹腔镜（n=534）现在是12页\一共有55页\编辑于星期五COLOR研究亚组分析：

腹腔镜经验丰富的医院内，术后的短期疗效更佳每年腹腔镜手术<5台以及研究期间腹腔镜手术<10台的医院,n=161每年腹腔镜手术5-10台以及研究期间腹腔镜手术>10台的医院,n=186每年腹腔镜手术>10台以及研究期间腹腔镜手术>10台的医院,n=189p中位手术时间240min210min188min<0.001手术转化率24%24%9%<0.001中位淋巴结检出数目9个8个12个<0.001术后并发症29.8%15.6%18%0.006中位住院时间8天7天6天<0.001SurgEndosc2005;19:687–692.一项COLOR研究的亚组分析，纳入536名腹腔镜手术患者。现在是13页\一共有55页\编辑于星期五2014年最新版NCCN指南对腹腔镜手术的推荐必须满足以下标准才考虑腹腔镜辅助下的结肠切除术：手术医师对腹腔镜辅助下的结肠切除术有经验。非局部晚期肿瘤。不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔。需要进行全腹部探查考虑术前标记小病灶。现在是14页\一共有55页\编辑于星期五历年NCCN指南均认为结肠癌手术应至少

切取12枚淋巴结以保证准确的术后病理分期至少应该送检12个淋巴结才能进行准确的N分期。对II期结肠癌（pN0），如果初始检查不能找到12枚淋巴结，推荐病理医生应该重新解剖标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。被判定为N0但送检淋巴结数目少于12个的患者其分期是未达到标准的，应被视为高危人群。现在是15页\一共有55页\编辑于星期五同时一项基于人群的大样本研究表明

送检12以上淋巴结者预后较好诊断后年份累积生存率（%）累积生存率（%）DisColonRectum.2008;51(2):154-61.右半结肠癌左半结肠癌一项大型研究，数据来源于美国国家癌症数据库（1998-2004），142,009名N0M0结肠癌患者，其中79,444名为右半结肠癌，62,565名为左半结肠癌。研究结果显示不论是右半结肠癌还是左半结肠癌，淋巴结检出数目≥12个的患者生存更佳。现在是16页\一共有55页\编辑于星期五172014年第二版直肠癌指南：

新辅助放化疗至手术的间隔时间更新五周半足量的新辅助放化疗后，手术时机从5-10周更新为5-12周现在是17页\一共有55页\编辑于星期五临床研究显示：新辅助放化疗后

延迟手术（＞12周）不影响生存ANGELITAH,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;71(4):1181-8.一项回顾性研究，纳入250名非转移性直肠癌患者研究目的探讨新辅助放化疗距手术的时间间隔对生存的影响5年均无显著差异现在是18页\一共有55页\编辑于星期五19延长术前放疗至手术间隔

显著增加临床肿瘤缓解率一项随机，多中心，前瞻性研究，共纳入201例直肠癌患者，中位随访33个月后，死亡率、局部复发率、短期生存无显著差异。p=0.007p=0.005p=0.27YvesF,etal.JClinOncol17:2396-2402.发生率（%）间隔时间现在是19页\一共有55页\编辑于星期五20肠癌手术小结结肠癌腹腔镜手术从2005年的不推荐临床常规使用到现在的由经验丰富的外科医生实施腹腔镜辅助结肠癌手术2010年TNM分期更新为第七版，但是仍然要求结肠癌淋巴结切除并检测12枚以上，保证了术后分期准确和指导治疗方案的制定2014年NCCN指南推荐延长直肠癌术前放化疗至手术时间间隔由5-10周至5-12周,疗效更佳且不影响生存获益现在是20页\一共有55页\编辑于星期五内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更现在是21页\一共有55页\编辑于星期五结肠癌辅助化疗方案的研究汇总药物试验终点报道时间治疗组5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奥沙利铂MOSAIC优效性2004LV5FU2vs.FOLFOXNSABPC-07优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.FLOX伊立替康CALGB89803优效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3优效性2005LV5FU2vs.FOLFIRIACCORD2优效性2005LV5FU2vs.FOLFIRI卡培他滨X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他滨现在是22页\一共有55页\编辑于星期五氟尿嘧啶单药之间的比较DFS:OSGERCOR研究：持续静脉输注vs静脉推注——

5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andréetal,ASCO2005;#3522,Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他滨vs.5FU/LV——卡培他滨疗效不劣于5-FU/LVDFS:OS现在是23页\一共有55页\编辑于星期五X-ACT多元分析:

X单药较5-FU/LV生存获益更优欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97变量DFSHR（95%CI）pDFSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基线CEA（低于vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203现在是24页\一共有55页\编辑于星期五25X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他滨出现HFS者具有更好的生存结局5年生存率（%）现在是25页\一共有55页\编辑于星期五262005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2006年基于铂类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2011年卡培他滨和5-FU/LV等效现在是26页\一共有55页\编辑于星期五ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应优选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选现在是27页\一共有55页\编辑于星期五奥沙利铂联合方案在

III期结肠癌辅助化疗推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据推荐FOLFOX1类首选，FLOX1类证据，首次推荐FOLFOX仍然是1类首选更改辅助化疗方案推荐级别:推荐氟尿嘧啶类联合铂类。FOLFOX:为1类且首选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年现在是28页\一共有55页\编辑于星期五主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周FOLFOX4LV5FU2II/III期结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)II/III期结肠癌N=2492R0切除术后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072RR含奥沙利铂方案的研究

推动III期肠癌辅助化疗的变革现在是29页\一共有55页\编辑于星期五30NEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐DFS1.000123456时间（年）DFS1.00时间（年）02468现在是30页\一共有55页\编辑于星期五31MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX

上升为指南一类首选推荐方案Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.1.00012345678OS时间（年）现在是31页\一共有55页\编辑于星期五Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐试验DFS

HRDFS∆

(%)

pOS

HROS∆

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69现在是32页\一共有55页\编辑于星期五332014年最新

NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案现在是33页\一共有55页\编辑于星期五34小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗,mFOLFOX6为一类首选方案氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石,选择单药静脉5-FU应首选持续静脉输注,口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案现在是34页\一共有55页\编辑于星期五内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更现在是35页\一共有55页\编辑于星期五NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类±奥沙利铂中低危患者：考虑治疗：口服氟尿嘧啶类、5FU/LV±奥沙利铂(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类±奥沙利铂（2A推荐）中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐），删除奥沙利铂；或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类±奥沙利铂（2A推荐）中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐）高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类±奥沙利铂（2A推荐）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2009年2013年现在是36页\一共有55页\编辑于星期五II期结肠癌辅助化疗的争议与共识II期结肠癌辅助化疗有获益吗II期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗II期结肠癌辅助化疗有那些预测因素现在是37页\一共有55页\编辑于星期五ACCENT荟萃分析&QUASAR研究

显示辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存

Sargentetal.JCO2009;27:872-877QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29.随访(年)单纯手术:66.8%手术+FU为基础化疗:72.2%∆=5.4%

p=0.0260123456788年OS0.51.0随访（年）ACCENT荟萃分析QUASAR研究患者20898例现在是38页\一共有55页\编辑于星期五Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示

高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐现在是39页\一共有55页\编辑于星期五402012年MOSAIC试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%∆=7.7%∆=8.0%∆=1.7%高危II期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字现在是40页\一共有55页\编辑于星期五41II期辅助化疗的风险评估：MMR检测2010年V1：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年V1：<50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR现在是41页\一共有55页\编辑于星期五MMR：2014版NCCN指南推荐：II期MSI-H患者可能预后良好，且并不能从5-FU辅助治疗中获益现在是42页\一共有55页\编辑于星期五MMR可以预测5-FU为基础辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的

(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治疗结肠癌预后良好的预测指标dMMRII期(N=102)pMMRII期

(N=428)MMR缺失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.现在是43页\一共有55页\编辑于星期五MSI-H的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57.MSI：5-FU有伤害MSS：5-FU能获益现在是44页\一共有55页\编辑于星期五ESMO共识：MMR的疗效预测价值不明Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。现在是45页\一共有55页\编辑于星期五小结：II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药卡培他滨的推荐属于数据外推dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据联合辅助化疗在II期肠癌患者中的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视现在是46页\一共有55页\编辑于星期五内容肠癌手术相关的指南变更(术式、淋巴清扫、手术时机)III期结直肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）II期结直肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗是否需要奥沙利铂的指南变更现在是47页\一共有55页\编辑于星期五老年人辅助化疗的探讨老年人辅助化疗能有获益吗?奥沙利铂联合化疗在老年人同样能获益吗?老年III期结直肠癌辅助化疗方案选择现在是48页\一共有55页\编辑于星期五老年患者同样能从辅助化疗中获益7个试验汇萃分析结果：年龄与疗效间无明显关系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70岁)