斑块不稳定性机制董波1

内容一血管病变的概述—动脉硬化斑块不稳定性的特点斑块不稳定性发病机制四治疗进展现在是1页\一共有39页\编辑于星期五AS现在是2页\一共有39页\编辑于星期五现在是3页\一共有39页\编辑于星期五现在是4页\一共有39页\编辑于星期五现在是5页\一共有39页\编辑于星期五MultipleRiskFactorsforAtherothrombosisLifestyleSmokingDietLackofexerciseGeneticTraitsGenderPlA2GeneralizedDisordersAgeObesitySystemicConditionsHypertensionHyperlipidemiaDiabetesHypercoagulablestatesHomocysteinemiaAtherothromboticManifestations(MI,stroke,

vasculardeath)InflammationElevatedCRPCD40Ligand,IL-6Prothromboticfactors(FIandII)FibrinogenLocalFactorsBloodflowpatternsShearstressVesseldiameterArterialwallstructure%arterialstenosis现在是6页\一共有39页\编辑于星期五RiskFactorsforIschemicStrokeModifiableHypertensionAtrialfibrillationCigarettesmokingHyperlipidemiaAlcoholabuseCarotidstenosisPhysicalinactivityObesityDiabetesNonmodifiableAgeSexRace/EthnicityHeredity现在是7页\一共有39页\编辑于星期五.不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核外膜外膜脂质核现在是8页\一共有39页\编辑于星期五不稳定性斑块的特点斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。平滑肌细胞少。纤维帽薄,纤维帽易降解质脂核大现在是9页\一共有39页\编辑于星期五现在是10页\一共有39页\编辑于星期五VP现在是11页\一共有39页\编辑于星期五稳定性斑块的特点斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）.平滑肌细胞多。纤维帽厚,纤维帽不易降解质脂核小现在是12页\一共有39页\编辑于星期五发生急性冠脉事件和心脏猝死患者可有各种类型的易损斑块11.NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664-72现在是13页\一共有39页\编辑于星期五Fig.S3A1B1C1B2A3B3C3A2C2现在是14页\一共有39页\编辑于星期五（一）炎症细胞导致斑块不稳定机制

1:炎性细胞（巨噬细胞为主）(1)巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。（2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应。现在是15页\一共有39页\编辑于星期五(3)巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL。（4）MC在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子。总之:目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因现在是16页\一共有39页\编辑于星期五2：其他炎性细胞与斑块不稳定性关系Ｔ淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡SMC:分泌MMP2\MMP3\MMP9肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡EC:粘附分子,EC迁移更多现在是17页\一共有39页\编辑于星期五(二）:RAS与斑块不稳定性关系ACE依赖的途径：AS斑块巨噬细胞源性泡沫细胞及淋巴细胞及内皮细胞表达ACE蛋白明显增多；

非ACE依赖的AII生成途径—糜酶（Chymase）途径：糜酶是一类丝氨酸蛋白酶，主要存在于肥大细胞的分泌颗粒及细胞间质中.人糜酶对AI转换为AII具有高度的底物特异性和催化高效性，

糜酶广泛存在于心脏间质、血管组织、肺、肝等组织中[10]。

现在是18页\一共有39页\编辑于星期五血管紧张素Ⅱ氧化应激VCAM-1MCP-1IL-6增殖脂质过氧化炎症反应动脉粥样硬化/斑块破裂血管功能障碍DzauVJ.Thecardiovascularcontinuuminthe21stcentury.Satellitesymposium.2004ACC.AngII的致炎症作用内皮功能紊乱现在是19页\一共有39页\编辑于星期五

血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高现在是20页\一共有39页\编辑于星期五

现在是21页\一共有39页\编辑于星期五治疗进展1降脂治疗2抑制RAS：ACEI,ARB3ACE2现在是22页\一共有39页\编辑于星期五2013ESC稳定性冠状动脉疾病(SCAD)管理指南更新EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296现在是23页\一共有39页\编辑于星期五预防事件“三大”药物：指南重推AS预防事件阿司匹林（A）他汀类（S）考虑使用ACEI/ARB Theeventpreventionisoptimallyachievedbytheprescriptionofantiplateletagentsandstatins.Inselectedpatients,theuseofACEinhibitorsorARBscanbeconsidered.

通过处方抗血小板药物和他汀类，可以实现理想的事件预防，而针对某些特定患者，可考虑使用ACEI/ARB类。EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296AStoAnti-ASEvent！现在是24页\一共有39页\编辑于星期五2013ESCSCAD指南：

预防心血管事件，从ABC到AS在心肌梗死后患者，β-受体阻滞剂降低心血管死亡和MI风险30%，因此β-受体阻滞剂在SCAD也可能有保护作用，但是没有安慰剂对照临床试验的证据。β-受体阻滞剂在控制运动诱发的心绞痛、提高运动耐力和改善无症状缺血发作显然是有效的。总之，在心肌梗死后和心力衰竭患者β-受体阻滞剂有改善预后的证据，β阻滞剂在稳定性CAD患者是一线抗心绞痛治疗药物。Inpost-MIpatients,b-blockersachieveda30%riskreductionforCVdeathandMI.287Thusb-blockersmayalsobeprotectiveinpatientswithSCAD,butwithoutsupportiveevidencefromplacebo-controlledclinicaltrials.b-Blockersareclearlyeffectiveincontrollingexercise-inducedangina,improvingexercisecapacityandlimitingbothsymptomaticaswellasasymptomaticischaemicepisodes.Insummary,thereisevidenceforprognosticbenefitsfromtheuseofb-blockersinpost-MIpatients,orinheartfailure.Extrapolationfromthesedatasuggeststhatb-blockersmaybethefirstlineanti-anginaltherapyinstableCADpatientswithoutcontraindications.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296现在是25页\一共有39页\编辑于星期五预防事件：指南对他汀类推荐更积极！预防事件所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀指南强调，SCAD患者启动他汀不考虑基线LDL-C水平确诊的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗。LDL-C目标<1.8mmol/L(70mg/dL)或当无法达到目标水平时降低>50%。EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296现在是26页\一共有39页\编辑于星期五7.1.2.6LipidmanagementDyslipidemiashouldbemanagedaccordingtolipidguidelineswithpharmacologicalandlifestyleintervention.PatientswithestablishedCADareregardedasbeingatveryhighriskforcardiovasculareventsandstatintreatmentshouldbeconsidered,irrespectiveoflowdensitylipoprotein(LDL)cholesterol(LDL-C)levels.ThegoalsoftreatmentareLDL-Cbelow1.8mmol/L(,70mg/dL)or.50%LDL-Creductionwhentargetlevelcannotbereached现在是27页\一共有39页\编辑于星期五LipidmanagementInthemajorityofpatientsthisisachievablethroughstatinmonotherapy.Otherinterventions(e.g.fibrates,resins,nicotinicacid,ezetimibe)maylowerLDLcholesterolbutnobenefitonclinicaloutcomeshasbeenreportedforthesealternatives.AlthoughelevatedlevelsoftriglyceridesandlowHDLcholesterol(HDL-C)areassociatedwithincreasedCVDrisk,clinicaltrialevidenceisinsufficienttospecifytreatmenttargets,whichshouldberegardedasnotindicated.现在是28页\一共有39页\编辑于星期五LipidmanagementForpatientsundergoingPCIforSCAD,highdoseatorvastatinhasbeenshowntoreducethefrequencyofperi-proceduralMIinbothstatin-naı¨vepatientsandpatientsreceivingchronicstatintherapy.ThusreloadingwithhighintensitystatinbeforePCImaybeconsidered.现在是29页\一共有39页\编辑于星期五以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，

更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件

AIM-HIGH（他汀+烟酸）HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）

现在是30页\一共有39页\编辑于星期五HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）

更多降低了LDL-C在25,673试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL,基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)

TG(mg/dL)1-126-354-76-31研究平均-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.372013ACC年会现在是31页\一共有39页\编辑于星期五HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）：

未能更多降低了心血管事件01234随访时间（年）05101520发生事件的患者百分比(%)15.0%14.5%安慰剂缓释烟酸/拉罗匹仑LogrankP=0.29RR0.96(95%CI0.90–1.03)2013ACC年会现在是32页\一共有39页\编辑于星期五HPS2-THRIVEHPS2-THRIVE这样一个大型和昂贵的研究取得阴性结果在烟酸组，糖尿病并发症的绝对过剩危险度为3.7%，而新发糖尿病的超额危险度为1.8%，结果均有显著统计学意义外，使用烟酸治疗会导致感染风险额外增加1.4%、出血风险额外增加0.7%，还包括出血性卒中风险的增加。现在是33页\一共有39页\编辑于星期五LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.血小板活化血凝内皮祖细胞数目胶原的作用金属基质蛋白酶

AT1

受体血管平滑肌细胞增殖内皮素巨噬细胞炎症免疫调节内皮功能活性氧

NO生物活性可能的解释：

他汀通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类现在是34页\一共有39页\编辑于星期五2013最新综述的前沿理念：

他汀是一种抗栓药FrancescoViolietal.Circulation2013;127:251-257Inconclusion,thesestudiesandobservationssupporttheconsiderationofstatinsnotonlyaslipid-loweringbutalsoasantithromboticdrugs,potentiallyusefulinsettingscharacterizedbyacutethrombosis.Statinspossessapotentiallyuniqueantithromboticmechanismthataltersbothcoagulationandplateletactivation,anabilitythatisnotsharedbytheanticoagulantandantiplateletdrugscurrentlyinuse.Thesepropertiesmayoffera