口服抗凝药安全性评价

凝血过程凝血过程是一系列凝血因子相继被激活(罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.1第一页，共36页。抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林

1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物

2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.

EMEA/57827/2006).2第二页，共36页。VKVa抗凝药物的作用靶点XllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III维生素K拮抗剂华法林ATIIIATIII抑制新型口服直接Xa因子抑制剂

阿哌沙班

(BMS/Pfizer)利伐沙班

(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯

(BI)33第三页，共36页。新型抗凝药新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂口服达比加群酯静脉水蛭素比伐卢定来匹卢定阿加曲班Ⅹa因子抑制剂间接抑制剂磺达肝葵钠伊达肝素直接抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班贝曲沙班4第四页，共36页。达比加群酯用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防VTE一级预防2008201020112013

德国和英国上市美国食品药品管理局（FDA）欧洲药品管理局（EMA）国家食品药品监督管理总局（CFDA）第一个上市的新型口服抗凝要药物5第五页，共36页。达比加群酯药代动力学达比加群酯达比加群抑制游离及与血栓结合的凝血酶口服后转化

代谢肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果P-糖蛋白转运抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg，2次/d。6第六页，共36页。达比加群酯

排泄80%肾脏清除

大于75岁或中度肾功能不全达比加群酯应根据肾功能调整剂量给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用时应减量。应用较低剂量的达比加群酯（150mg1次/d）或依诺肝素（40mg1次/d），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为4.3%和6.4%[风险比（HR）=0.68],大出血发生率分别1.5%和2.7%（HR=0.54）药代动力学7第七页，共36页。达比加群酯安全性

预防血栓出血BISTROII研究达比加群酯预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。8第八页，共36页。*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活动性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=国际标准化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY®试验:主要目标:明确达比加群的疗效不劣于华法林

中位随访2年：最短1年，最长3年伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*R达比加群酯110mgBID华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)达比加群酯150mgBID确诊的房颤伴至少一项：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.症状性心衰NYHA2级4.年龄75岁以上5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病达比加群酯安全性

9第九页，共36页。达比加群酯安全性RE-LY®试验研究结果10第十页，共36页。达比加群酯安全性研究结论与华法林比较,达比加群110mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率相似,而主要出血发生率降低达比加群150mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率降低，而主要出血发生率相似。消化系统不良反应达比加群酯高于华法林未出现肝脏毒性11第十一页，共36页。达比加群酯安全性

Sardar等14527例房颤患者Meta分析达比加群酯与华法林相比并没有显著增加胃肠道出血风险。

71683例房颤患者风险HR71683例房颤患者达比加群酯与华法林比较胃肠出血风险较高HR=1.2512第十二页，共36页。达比加群酯安全性急性冠脉综合症（ACS）接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的ACS患者，应用达比加群酯严重出血和具有临床意义轻度出血大发生率均呈剂量相关性增长。13第十三页，共36页。达比加群酯安全性

研究结果Larsen前瞻性队列研究没发现达比加群酯与华法林比较增加MI的风险Uchino的meta分析达比加群酯组与对照组（应用华法林、依诺肝素或安慰剂）患者MI或ACS发生率分别为1.19%和0.79%，HR=1.33，提示达比加群酯能增加MI或ACS的发生风险。Headez的meta分析心肌梗死（MI）风险14第十四页，共36页。达比加群酯安全性解毒方式

目前达比加群酯无特异性解毒剂，血液透析可在2-3h内清除60%的达比加群酯，可作为药物所致出血的急救手段。15第十五页，共36页。利伐沙班欧洲药品管理局批准用于肺动脉栓塞的治疗，成人复发性深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的预防2008200920112013首个口服直接Ⅹa因子抑制剂我国上市：适应证是预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓形成。美国FDA批准该药用于非瓣膜性房颤所致卒中和全身性栓塞的预防在加拿大和欧盟获准上市16第十六页，共36页。利伐沙班药代动力学经胃吸收并通过肝肾双通道清除，67%在肝脏内经CYP3A4代谢为无活性的形式。33%由肾脏排出。正在服用CYP3A4和P糖蛋白抑制剂（酮康唑、伊曲康唑）或诱导剂（卡马西平、苯妥英钠、利福平）者以及中、重度肝脏疾病患者（Child-PughB级和C级）者不宜应用利伐沙班。17第十七页，共36页。主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲

/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值

-2.5(2.0-3.0)利伐沙班的安全性*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％

危险因素

CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

系统性栓塞

至少需要

2或

3项*ROCKETAF-研究设计18第十八页，共36页。利伐沙班组华法林组事件发生率

或N(率)事件发生率

或

N(率)HR

(95%CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件

血红蛋白下降>2g/dL

输血

(>2单位)

重要器官出血

出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345颅内出血

55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019

脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060

脑室内2(0.02)4(0.04)

硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051

蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)

事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性利伐沙班的安全性ROCKETAF主要安全性终点19第十九页，共36页。利伐沙班的安全性Einstein利伐沙班和标准方案（依诺肝素序贯华法林）对急性深静脉血栓和急性肺栓塞的疗效和安全性。2组效果相似，但利伐沙班组大出血发生率更低（HR=0.54）Rubboli等Ⅱ期临床研究显示ACS患者应用利伐沙班联合双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治疗，大出血发生率明显增加，联合应用仍需谨慎20第二十页，共36页。2012-20132011201020071990s90年代中，科学家在杜邦实验室发现了一个改变历史的新型口服Xa因子抗凝剂分子2007年4月26日，百时美施贵宝与辉瑞达成一项全球性合作协议，联手开发阿哌沙班2010年ADVANCE2-3（阿哌沙班用于全膝/全髋关节置换术后VTE预防）研究发表于著名的《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》1,2VTE：静脉血栓栓塞症

2011年5月20日，欧洲药品管理局正式批准阿哌沙班用于择期膝/髋关节置换术后成年患者VTE预防

英国及欧盟27个成员国均已上市2012年，ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿哌沙班预防VTE3

2013年1月获得SFDA批准，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)阿哌沙班1.Lassenetal.Lancet2010;375:807-15.2.Lassenetal.NEnglJMed2010;363:2487-98.3.Chest2012;141;e278S-e325SACCP-9：2012年美国胸科医师学会(ACCP)颁布了第九版血栓预防和治疗指南21第二十一页，共36页。吸收阿哌沙班分布代谢消除吸收主要发生在肠道口服生物利用度约为50%3-4小时达血药峰浓度胃肠道pH不影响吸收进食高脂肪、高碳水化合物食物不影响阿哌沙班的吸收分布容积：21L阿哌沙班与血浆蛋白结合率：87%消除涉及多种机制，包括(经肝脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除-肾脏清除约占总清除的27%单次口服[14C]阿哌沙班后，血浆、尿液和粪便中主要的药物相关成分是原型药物（约70%）阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物主要由肝脏代谢阿哌沙班给药约3天后达稳态血药浓度终末半衰期约为12小时通过CYP-3A4代谢FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.FrostC,etal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.Raghavanetal.DrugMetabDispos2009;37:74-81Roser-JonesC,&BeckerRC.JThrombThrombolysis2010;29;141-146.EikelboomJetal.Circulation2010;121:1523-1532.

22第二十二页，共36页。参考文献：LassenMRetal.NEnglJMed2009;361:594-604参考文献：LassenMRetalLancet2010;375:807-815参考文献：LassenMRetalNEnglJMed2010;363:2487-98全膝关节置换术（TKR）全膝关节置换术（TKR）全髋关节置换术（THR）依诺肝素30mgBID术后12-24小时起始给药依诺肝素40mgQD术前12小时起始给药依诺肝素40mgQD术前12小时起始给药3195例患者14个国家3057例患者(180例中国患者)27个国家

5407例患者(245例中国患者)21个国家治疗10-14天治疗10-14天治疗32-38天阿哌沙班治疗方案均为:2.5mgBID，术后12-24小时起始给药III期临床研究阿哌沙班的安全性23第二十三页，共36页。严重VTE**发生率(%)总VTE/全因死亡*发生率

(%)阿哌沙班的安全性RRR：相对风险减少*总VTE/全因死亡：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点**严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性PE，VTE相关死亡的复合终点LassenMR,etal.Lancet.2010;375(9717):807-15.38%RRRP<0.0001阿哌沙班2.5mgBID依诺肝素

40mgQD阿哌沙班2.5mgBID依诺肝素

40mgQD50%RRRP=0.018624ADVANCE2(膝关节置换研究)第二十四页，共36页。阿哌沙班的安全性P<0.001P=0.01LassenMR,etal.NEnglJMed.2010;363(26):2487-98RRR：相对风险减少*总VTE/全因死亡：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点**严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性PE，VTE相关死亡的复合终点阿哌沙班2.5mgBID依诺肝素

40mgQD64%RRR总VTE/全因死亡*发生率

(%)60%RRR阿哌沙班2.5mgBID依诺肝素

40mgQD严重VTE**发生率(%)25ADVANCE3(髋关节置换研究)第二十五页，共36页。阿哌沙班的安全性012345670.60.92.93.83.54.88P=NSP=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=1501)依诺肝素40mgQD(n=1508)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件出血发生率(%)012345670.80.74.14.54.85.0P=NSp=NSP=NS阿哌沙班2.5mgBID(n=2673)依诺肝素40mgQD(n=2659)出血发生率(%)大出血事件CRNM事件大出血事件/CRNM事件Lassenetal.Lancet2010;375:807-15.Lassenetal.NEnglJMed2010;363:2487-98CRNM:临床相关非大出血事件LassenMR,etal.Lancet.2010;375(9717):807-15.LassenMR,etal.NEnglJMed.2010;363(26):2487-98ADVANCE2(膝关节置换研究)1治疗疗程10-14天ADVANCE3(髋关节置换研究)2治疗疗程32-38天26第二十六页，共36页。ADVANCE2/3中国亚组(共纳入425例患者）

总体疗效与安全性结果与全球研究一致

ADVANCE-2（膝）(TKR,N=180)ADVANCE-3（髋）(THR,N=245)主要疗效终点阿哌沙班：7例(10.45%)依诺肝素：17例(23.3%)阿哌沙班：0例依诺肝素：4例(5.2%)重大VTE事件阿哌沙班：1例(1.3%)依诺肝素：4例(4.9%)阿哌沙班：0例依诺肝素：0例大出血/CRNM事件阿哌沙班：0例依诺肝素：1例(1.14%)阿哌沙班：1例(0.85%)依诺肝素：4例(3.33%)主要疗效终点：所有VTE和全因死亡事件的复合终点；重大VTE事件：近端DVT、非致命性PE和VTE相关死亡的复合终点ApixabanChineselabel2013-1.阿哌沙班的安全性第二十七页，共36页。阿哌沙班1利伐沙班2作用机制Xa因子的选择性、直接抑制剂Xa因子的选择性、直接抑制剂对Xa抑制（Ki)0.08nmol/L0.4nmol/LT½12h7–11h给药方式BiD,更好维持抗凝及出血平衡QD首次给药时间术后12-24h术后6-10h肾排泄27%经肾脏，>70%经粪便33%直接经肾脏，33%代谢后经肾脏，33%经粪便出血风险相对于LMWH有减少出血趋势相对于LMWH增加出血3指南推荐不愿接受注射给药或IPCD治疗的髋膝关节置换术患者，ACCP9指南优先推荐阿哌沙班、达比加群，假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量的VKAs41.Apixaban

EMEASPC(2011.5)2.XARELTOEMEASPC(2010.12.9)3.FDAXareltoABmeeting20094.Chest2012;141;e278S-e325S阿哌沙班vs.利伐沙班28第二十八页，共36页。爱多沙班2011年4月批准爱