基于细胞间信号转导的药物设计

第二章基于细胞间信号转导的药物设计现在是1页\一共有63页\编辑于星期五信号与信号转导的物质基础信息和信号

信息—将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。

信号—传递信息的载体

信号转导—指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。生物信息的特征

1）级联反应2）网络结构3）多样性4）可逆性现在是2页\一共有63页\编辑于星期五信号与信号转导的物质基础基因与信息1）基因是贮存遗传信息的载体2）在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达

基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。现在是3页\一共有63页\编辑于星期五信号与信号转导的物质基础蛋白质与信息1）蛋白质本身可以作为信号分子2）蛋白质是信号接受系统的主要成分3）蛋白质也是信号转导系统的主要成分4）细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行5）信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质。体内信号转导的主体是蛋白质。蛋白质在信号转导功能中的变化：1）由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减；2）蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化现在是4页\一共有63页\编辑于星期五化学信号分子（第一信使）内分泌激素：甲状腺素、肾上腺素、胰岛素、甾体激素等神经递质：乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺局部化学介导因子：组胺、神经生长因子气体信号分子：NO现在是5页\一共有63页\编辑于星期五信号分子的特性特异性

胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。胞间信号作用的复杂性

同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。不同化学信号的时间效应各异

神经递质介导的反应最快水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应

水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的反应较为持久现在是6页\一共有63页\编辑于星期五信号分子的产生与释放神经系统主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于突触前膜。内分泌系统将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。免疫系统以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用于与其接触的有关细胞。现在是7页\一共有63页\编辑于星期五信号分子的灭活与消除酶分解和代谢神经递质转运体离子转运体现在是8页\一共有63页\编辑于星期五细胞的信号接受系统现在是9页\一共有63页\编辑于星期五细胞的信号接受系统(D)胞浆受体或核受体现在是10页\一共有63页\编辑于星期五细胞内信号转导系统（第二信使）环腺苷酸（cAMP）环鸟苷酸（cGMP）钙离子1,4,5-三磷酸肌醇甘油二酯神经酰胺花生四烯酸NO现在是11页\一共有63页\编辑于星期五胞内信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）cAMP和cGMP的产生与灭活现在是12页\一共有63页\编辑于星期五cAMP介导的生物学作用cAMP介导的内源性调节物质以儿茶酚胺为主，还包括高血糖素、加压素、甲状旁腺素、生长素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素等。cAMP活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图现在是13页\一共有63页\编辑于星期五cGMP介导的生物学作用

cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素、催产素、5-羟色胺等现在是14页\一共有63页\编辑于星期五cAMP和cGMP

在存在上相互消长，在功能上相互拮抗cAMP和cGMP的相互阴阳关系

现在是15页\一共有63页\编辑于星期五钙离子作为胞内信使钙离子成为胞内信使的基础1）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大2）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合种类Mg2+Ca2+Na+K+离子半径（A）0.650.940.981.33几种金属离子的半径现在是16页\一共有63页\编辑于星期五细胞的钙转移系统质膜上钙转移系统：高亲和力低容量的钙泵（钙-ATP酶）和低亲和力高容量的钠-钙交换器内质网钙转移系统：钙泵现在是17页\一共有63页\编辑于星期五钙信号的产生与终止产生：胞外刺激—细胞表面—钙通道开放—钙释放入细胞溶质—钙结合蛋白终止：被细胞溶质内物质缓冲；钙泵现在是18页\一共有63页\编辑于星期五第三信使第三信使：又称为DNA结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。能与此结合的物质主要包括：类固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素。现在是19页\一共有63页\编辑于星期五对信号转导系统的干预

—药物治疗影响信号分子的药物：信号分子衍生物；信号分子代谢酶抑制剂；神经递质和离子转运体抑制剂。影响细胞内信号转导系统的药物：第二、三信使的调节：cAMP和cGMP的结构类似物、第二信使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因转录调节；基因转录抑制；DNA损伤药物。影响信号接受系统的药物：离子通道开放或拮抗；受体拮抗剂和激动剂。消除环境有害信号的药物：病原体抑制或杀灭药物；化学毒物的解毒药。现在是20页\一共有63页\编辑于星期五基于调节第二信使的药物设计病变组织细胞中cAMP低落：高血压、哮喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛皮癣、肿瘤。病变组织细胞中cAMP增高：冠心病心肌梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。现在是21页\一共有63页\编辑于星期五调节第二信使的药物设计cAMP类似物的设计现在是22页\一共有63页\编辑于星期五调节第二信使的药物设计磷酸二酯酶抑制剂的设计现在是23页\一共有63页\编辑于星期五磷酸二酯酶抑制剂的设计茶碱及其衍生物现在是24页\一共有63页\编辑于星期五磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂

—抗炎、抗哮喘黄嘌呤类儿茶酚类苯甲酰胺类喹唑啉二酮类苯并呋喃类现在是25页\一共有63页\编辑于星期五磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂西地那非现在是26页\一共有63页\编辑于星期五磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂现在是27页\一共有63页\编辑于星期五调节钙的药物设计钙拮抗剂：二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类现在是28页\一共有63页\编辑于星期五钙增敏剂：能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力衰竭。现在是29页\一共有63页\编辑于星期五调节第三信使的药物设计现在是30页\一共有63页\编辑于星期五基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR)配体的药物设计PPAR：α、β、γ天然激活剂：多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及其代谢产物等PPARγ激动剂结构特征：包含一个极性头和一个疏水尾。现在是31页\一共有63页\编辑于星期五基于抑制基因转录的药物设计抑制活化基因：放线菌D、阿霉素反义寡核苷酸分离和培养与疾病有关的细胞株干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱现在是32页\一共有63页\编辑于星期五第四章基于酶促反应原理的药物设计现在是33页\一共有63页\编辑于星期五以酶为靶点的药物设计在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占28%和45%未来将有5000～7000种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。现在是34页\一共有63页\编辑于星期五酶的定义酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。酶抑制剂通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。现在是35页\一共有63页\编辑于星期五酶促反应动力学特征底物浓度对反应速度的影响米氏方程：1）在底物浓度很低的条件下v与[S]呈线性关系；2）当底物浓度接近饱和时，v与[S]无关并且趋于最大反应速度。底物浓度对酶促反应速度的影响现在是36页\一共有63页\编辑于星期五酶促反应动力学特征形成酶-抑制剂复合物的作用力底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）抑制常数Ki=[E][I]/[E.I]Ki值越小，抑制作用越强现在是37页\一共有63页\编辑于星期五酶的激活与抑制酶的激活作用酶原的激活即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。酶的变构激活其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。酶的共价修饰激活与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。现在是38页\一共有63页\编辑于星期五酶的抑制作用不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。现在是39页\一共有63页\编辑于星期五可逆性抑制剂快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合现在是40页\一共有63页\编辑于星期五可逆性抑制剂类型现在是41页\一共有63页\编辑于星期五快速可逆抑制剂竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。现在是42页\一共有63页\编辑于星期五酶抑制剂的分类控制感染性疾病的酶抑制剂类药物

β-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物现在是43页\一共有63页\编辑于星期五酶抑制剂的设计原理合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为：1）非共价结合的酶抑制剂2）共价结合的酶抑制剂现在是44页\一共有63页\编辑于星期五基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计基态类似物抑制剂多底物类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂现在是45页\一共有63页\编辑于星期五基态类似物抑制剂酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。现在是46页\一共有63页\编辑于星期五多底物类似物抑制剂

模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。现在是47页\一共有63页\编辑于星期五过渡态类似物抑制剂酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高1010~1015倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。现在是48页\一共有63页\编辑于星期五基于共价结合的酶抑制剂的合理设计基于机理抑制剂亲和标记抑制剂伪不可逆抑制剂现在是49页\一共有63页\编辑于星期五基于机理抑制剂也称为自杀性底物特点：同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低现在是50页\一共有63页\编辑于星期五氨己烯酸抑制GABA转氨酶现在是51页\一共有63页\编辑于星期五亲和标记抑制剂也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。具有两个结构特征：1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分；2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。现在是52页\一共有63页\编辑于星期五伪不可逆抑制剂介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂现在是53页\一共有63页\编辑于星期五几种酶抑制剂的设计与应用现在是54页\一共有63页\编辑于星期五前列腺素环氧化酶抑制剂前列腺素：一类多不饱和脂肪酸的衍生物。环氧化酶（COX）：花生四烯酸—前列腺素非甾体抗炎药：通过抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。COX同工酶

COX-1：含599个氨基酸的多肽，分子量69054kDa，促进生理性PGs的合成。

COX-2：含