Tazocin-合理使用抗生素

抗生素的开发逐年减少第一页，共46页。青霉素的发现获得了1945年

诺贝尔生理学和医学奖

弗莱明SirAlexanderFleming英国伦敦大学1881年--1955年弗洛里SirHowardWalterFlorey英国牛津大学1898年--1968年

钱恩ErnstBorisChain英国牛津大学1906年--1979年

第二页，共46页。弗莱明预言:

——人们无知地使用抗生素会导致抗生素耐药

"Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."第三页，共46页。多重或泛耐药耐药菌第四页，共46页。细菌的反击第五页，共46页。抗感染经验治疗的利与弊Lunaetal，19976020406080100Ibrahimetal,20003Alvarez-Lerma，19967Relloetal，19975死亡率(%)正确经验治疗不正确经验治疗Garnacho-Monteroetal,20031Vallésetal,20032Kollefetal，19994正确的抗感染经验治疗显著提高生存率，改善患者预后——利第六页，共46页。目前中国耐药菌株的现状：产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8%

产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3%

多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%

多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率63.9%

抗感染经验治疗的利与弊抗感染经验治疗同时也带来细菌耐药的问题——弊第七页，共46页。细菌耐药性特点多重耐药(MultidrugResistance,MDR）定义：对3种或3种以上不同种类的抗菌药物耐药称为多重耐药泛耐药(PandrugResistance,PDR)定义：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药。交叉耐药(Crossresistance)定义：病原体对某种药物产生耐药性后，对作用机制相同的其它药物也出现耐药的现象。第八页，共46页。MRSA＝超级细菌？2007年11月：JAMA刊登美国政府调查报告，被称为“超级病菌”

MRSA正在美国国内蔓延，每年预计有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病2007年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者

2007年11月：北京市卫生局关于印发对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病例监测与控制方案》的通知2007年12月：卫生部组织召开专家研讨会……中国MRSA的流行和危害可能超过美国……第九页，共46页。美国立法控制耐药细菌的传播★2007年1月新泽西州专门针对超级耐药菌（MRSA与VRE）感染立法（A3921）

-MRSA与VRE菌株在被服及塑料品表面可存活90d

-单靠洗手难以防止MRSA与VRE的传播

-所有医疗机构必须对每一个新入院患者进行MRSA与VRE筛查

第十页，共46页。我国细菌耐药问题愈演愈烈铜绿几乎对全部抗菌药物敏感率低于80％界线值；甲氧西林耐药金葡MRSA比例在全球“名列前茅”；产ESBL的肺克和大肠高达30～50％；70％大肠杆菌对氟喹诺酮耐药；ICU经常出现全耐药鲍曼不动杆菌和铜绿；部分县医院和内地城市耐药率之高出乎意料敏感率%王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月；NPRS-2004绿脓杆菌的耐药变迁第十一页，共46页。2004年10月9日《抗菌药物临床应用指导原则》中国卫生部文件第十二页，共46页。卫生部办公厅--关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知

卫办医发〔2008〕48号一、加强围手术期抗菌药物预防应用的管理二、加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理氟喹诺酮类……应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；三、严格按照抗菌药物分级管理制度规定四、加强对抗菌药物临床应用的指导和监管地方各级卫生行政部门要高度重视辖区内细菌耐药监测情况，严格执行抗菌药物分级管理规定，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，采取相应的干预措施：（一）对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。（二）对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。（三）对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。（四）对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。二00八年四月第十三页，共46页。

48号文件--严格按照抗菌药物分级管理制度规定

经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利；碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；甘酰胺类抗菌药物：替加环素；糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。第十四页，共46页。卫生部办公厅--关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知卫办医发〔2008〕130号一、重视和加强多重耐药菌的医院感染管理二、建立和完善对多重耐药菌的监测

MRSA、VRE、ESBLs、多重耐药的鲍曼不动杆菌三、预防和控制多重耐药菌的传播（一）加强医务人员的手卫生（二）严格实施隔离措施（三）切实遵守无菌技术操作规程（四）加强医院环境卫生管理四、加强抗菌药物的合理应用五、加强对医务人员的教育和培训六、加强对医疗机构的监管二ＯＯ八年六月第十五页，共46页。三级综合医院评价指标参考值（与感染、抗生素相关的条目）1.法定传染病报告率100％14.清洁手术切口感染率≤1.5％17.医院感染现患率≤10％18.医院感染现患调查实查率≥96％22.细菌室间质评全年鉴定正确率≥80％28.处方合格率≥95％33.细菌学等检验项目自检查开始到出具结果时间≤4天…

43.医疗器械消毒灭菌合格率100％卫生部《医院管理评价指南（2008版）》

第十六页，共46页。卫生部《关于二级以上综合医院感染性疾病科建设的通知》

（卫医发〔2004〕292号）各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵卫生局：

当前，传染病严重威胁人民群众的生命健康，原已被控制的传染病死灰复燃，新的传染病陆续出现，突发性传染病暴发流行时有发生。同时，由于各种原因导致的耐药菌株不断增加，使得感染性疾病发病率上升，治疗难度加大，感染性疾病对人民群众身体健康和生命安全具有潜在的严重威胁。

二级以上综合医院接诊病人数量大，也是病人首诊就医的地点，因此，切实做好二级以上综合医院的感染性疾病科建设，提高其对传染病的筛查、预警和防控能力及感染性疾病的诊疗水平，实现对传染病的早发现、早报告，早治疗，及时控制传染病的传播，有效救治感染性疾病，保护人民群众身体健康具有十分重要的意义。二级以上综合医院要高度重视感染性疾病科的建设，在卫生行政部门的指导下，要求于今年十月底前建立感染性疾病科。为指导各地做好二级以上综合医院感染性疾病科的建设，现将有关要求通知如下。第十七页，共46页。CID，20042003,AnnalsofInternalMedicine第十八页，共46页。附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害及不良反应,包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出真菌菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-5第十九页，共46页。《间接伤害CollateralDamage》

（附加损害）美国华纳兄弟影业公司2002年出品

第二十页，共46页。附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌第二十一页，共46页。抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关真菌的定植和感染第二十二页，共46页。附加损害与医生关注的的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌中长期附加损害（损害院内生态大环境）难辨梭状芽孢杆菌(CDAD)真菌的定植和感染近期附加损害（损害病患个体）处方医生关注专家关注第二十三页，共46页。抗生素近期附加损害的机制使用抗生素影响肠道微生态环境CD细菌过度生长分泌毒素分解产生VitK细菌减少VitK吸收减少引发CDADVitK缺乏，凝血障碍出血倾向菌群紊乱真菌过度生长真菌二重感染所有三、四代头孢头孢哌酮碳青酶烯第二十四页，共46页。MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系第二十五页，共46页。三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs菌株的相关性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现第二十六页，共46页。三代头孢与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性

头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关：头孢吡肟：(OR=1.030,95%CI1.0-6.2,p=0.0033)头孢他啶：(OR1.095,95%CI2.0-6.2,p<0.0001)头孢曲松：(,p=0.0270)MendezMN,Pharmacotherapy.2006Jan;26(1):61-7.第二十七页，共46页。四代头孢菌素与VRE的相关性一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究抗菌药物消费量的变化:头孢他啶:9600g→99g头孢噻肟:6314g→732g头孢吡肟:0g→5396g结果：VRE的检出率:19%→26%结论：VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.第二十八页，共46页。碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.第二十九页，共46页。鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用-XCorbellaetal,JCM38:4086,20002、3阶段是早期和晚期干预‘92第三十页，共46页。喹诺酮与MRSA的相关性一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用结果显示：结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值

左氧氟沙星<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第三十一页，共46页。喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论：喹诺酮类是导致菌株产生ESBLs的危险因素抗菌药物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹诺酮41512.80.001Jesu´sRodríguez-Ban˜o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第三十二页，共46页。喹诺酮类与MDRP的相关性一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素结果:结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性15天前使用过的抗菌药MDRP组(n=44)敏感组(n=68)P值氟喹诺酮15100.016第三十三页，共46页。喹诺酮类与CDAD的相关性一项病例-对照研究，分析CDAD的危险因素,结果：加拿大一项大型的定群追踪研究,调查了7421例住院病例,其中CDAD293例,结果显示,接受过喹诺酮治疗是CDAD产生的危险因素,其调整后的风险比为3.44(P<0.001)结论：喹诺酮类药物是导致CDAD爆发的风险因素6周内使用过抗菌药CDAD组(n=30)非CDAD组(n=60)P值氟喹诺酮2215<0.01ME.McCusker,etal.EmergingInfectiousDiseases,Vol.9,No.6,June2003：P730-3.PepinJ,etal.ClinInfectDis.2005Nov1;41(9):1254-60.第三十四页，共46页。抗菌药物干预定义是指针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案抗菌药物干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使用等措施，有效地预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠球菌（VRE）的发生策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案。它的目的有两个，就是把所治疗的感染控制下来而又不诱导细菌耐药的出现（治病救人，不扔垃圾）第三十五页，共46页。干预措施医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A)PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson进行的抗生素干预试验第三十六页，共46页。抗生素使用与耐药性:医院APattersonJetal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:455-4589798InterventionPattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第三十七页，共46页。抗生素使用与耐药性:医院B969798PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第三十八页，共46页。A医院+B医院结论减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率随哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦耐药率下降由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌并未增加PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458第三十九页，共46页。P=0.001P=0.006CDAD:难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻特治星可以减少CDAD的定植和感染

第四十页，共46页。三代头孢是头孢菌素酶ESBLs和AmpC酶强诱导剂哌拉西林可能诱导青霉素酶的产生，他唑巴坦对青霉素酶的抑制活性很强目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低的原因JanE.Pattersonetal,InfectionControlandHospitalEpidemiology,Vol.21,No.7,2000第四十一页，共46页。抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓杆菌活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低**降低ESBL发生率，恢复三代敏感性,但引起VRE显著上升***降低ESBL发生率，耐亚胺培南绿脓杆菌爆发，耐亚胺培南药鲍曼不动杆菌爆发*Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37Smith,etal.1999(Chest)KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

第四十二页，共46页。时间作者被替换药物干预药物ESBLs减少(%)199626Rice头孢他啶特治星®30%→10%199830Peña三代头孢菌素/亚胺培南特治星®40%→0%200031Patterson头孢他啶（医院：A、B）特治星®A-22%→15%；B-10→5%200332LanCK头孢他啶特治星®41%→22%200433CarlosBantar头孢他啶特治星®68.4%→37.5时间作者被替换药物干预药物VRE减少(%)199928Bradley头孢他啶特治星®VRE显著减少199934Smith头孢菌素特治星®VRE：16%→5%200035May头孢菌素特治星®VRE感染消除200436WinstonLG替卡西林/克拉维酸特治星®11.5%→7.6%时间作者被替换药物干预药物MRSA减少(%)199937LandmanD头孢菌素、克林霉素和万古霉素特治星®21.9→17.2例/1000199938Smith头孢菌素特治星®34%→23%时间作者被替换药物干预药物CD减少(%)199829SettleCD头孢噻肟特治星®定植：76%→21%感染53%→7%特治星抗生素干预研究文献荟萃特治星进行干预，减少ESBLs、VRE、MRSA、CD的出现的相关文献报道降低ESBLs的干预研究降低VRE的干预研究降低MRSA的干预研究降低CD的干预研究注：ESBLs：超广谱β-内酰胺酶；VRE：耐万古霉素肠球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；CD：难辨梭状芽孢杆菌第四十三页，共46页。细菌耐药问题就是抗生素治疗的附加损害低附加损害是选择抗感染经验治疗药物的新要素传统抗感染经验治疗药物的要素：广谱高效安全＋抗感染经验治疗药物的新要素：低附加损害＝院内不明致病菌感染起始经验治疗的一线选择第四十四页，共46页。抗菌谱广—覆盖G+菌、G-菌、肠球菌和厌氧菌卓越而可靠的临床疗效，各种指南推荐用药十多年的临床使用经验，安全值得信赖有效降低抗生素附加损害特治星®

:院内不明致病菌起始经验治疗的一线选择第四十五页，共46页。1.Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742-2751.2.Vallésetal.Ches123:1615-1624.3.Ibrahimetal.Chest2000;118:146-155.4.Kollefetal.Chest1999;115:462-474.5.Relloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.6.Lunaetal.Chest1997;111:676-685.7.Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387-394.8.王辉等，中华检验医学杂志2005年12月第28卷第12期：1295-1302.9.庄文平等，中华医院感染学杂志2006年第16卷第12：1413-1415.10.朱德妹等，中国抗感染化疗杂志2005年8月30日第5卷第4：195-200.11.DavidL.Paterson.ClinicalInfectiousDiseases2004;38(Suppl4):S341-5.12.V.KRCMERYJR.etal.JournalofChemotherapy.1999;11:385-390.13.KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.14.MendezMN,Pharmacotherapy.2006Jan;26(1):61-67.15.PhilippM.Lepperetal.AAC.2002:2920-2925.16.VonDolinqerdeBritodetal.BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.17.陈升汶吴伟元等，中国抗感染化疗杂志2003年10月第3卷第5期:302-305.18.BaronEJ,etal.DiagnMicrobilInfectDis.1995;21:141-151.19.ThomasKWLing,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2006Jan:50;374-78.20.AidridgeKE,etal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47(1):148-153.21.JamalWY