药理学PPT第十四章镇痛药

关于药理学PPT第十四章镇痛药第一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三2

疼痛

是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉。●意义：第一节概述1.可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。2.机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害。第二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三3【疼痛（生理）】

由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。

第三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三41、急性痛（锐痛）：2、慢性痛（钝痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。

主要由有髓鞘的Aδ-类纤维传导，其兴奋阈较低；投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。

躯体疼痛分两类：定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。

由无髓鞘的C-类纤维传导，其兴奋阈较高；投射到大脑的边缘叶和第二感觉区。第四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三5

作用于CNS特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地缓解或消除疼痛，并且在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻药物。镇痛药●定义：？第五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三6镇痛药的分类：一、麻醉性（成瘾性）镇痛药阿片生物碱类（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁、美沙酮等）二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）第六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三77

前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？

●阿托品、山莨菪碱

●苯妥英钠、卡马西平

?内脏绞痛中枢神经疼痛第七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三8注意：

●在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。第八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三9第二节阿片受体激动药吗啡（Morphine)【来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。菲类：吗啡、可待因异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）第九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三10罂粟花第十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三11

罂粟果实割破果实第十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三12【构效关系】第十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三13①吸收②分布③代谢④排泄口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。【体内过程】第十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三14研究简史：

【镇痛-机制】1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽等。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。

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与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。脑啡肽家族甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)

亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）内啡肽家族α、β-内啡肽(α，β-endorphin)

强啡肽家族

强啡肽A、B（DynorphinA、B）�内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；�在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致。内阿片肽—内源性配体第十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三16阿片受体（1）分布第十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三17（2）分型第十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三1818

生理情况下，如何镇痛？

?●内源性阿片肽-阿片受体组成机体的抗痛系统。第十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三19�

痛觉通过释放谷氨酸、P物质等传向中枢，引起痛感。

内源性阿片肽

+阿片受体→→→

K+通道激活（促进K+外流） 激活抑制性G-蛋白→

Ca2+通道失活（减少Ca2+内流）�结果：使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。【生理性镇痛机制】第十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三20【生理性镇痛机制】第二十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三21释放�

脑啡肽N元阿片肽阿片受体●机制：

吗啡与不同脑区的阿片受体(μ受体)结合，模拟内源性阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。（＋）生理情况机制小结：疼痛产生后，【吗啡镇痛机制】第二十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三221.CNS系统（三镇一抑制）⑴镇痛、镇静：镇痛作用强大对多种疼痛有效（钝痛>锐痛，对神经痛作用差）。机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的μ阿片受体。镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于“痛而不苦”的状态。机制：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体【药理作用】第二十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三231.CNS系统（三镇一抑制）⑵镇咳：

激动延脑孤束核的阿片受体，直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。⑶抑制呼吸：激动延脑孤束核中的阿片受体。降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制桥脑呼

吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降

【药理作用】第二十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三24⑷缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经。

中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:

兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高抑制下丘脑释放：促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子第二十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三25（1）胃肠道（2）胆道（3）大剂量时收缩支气管平滑肌（4）提高膀胱括约肌的张力（5）降低子宫张力、收缩频率和幅度

收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（+阿托品可缓解）。诱发和加重哮喘。2.平滑肌①兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加。②消化液分泌减少，消化延迟；③提高回盲瓣和肛门括约肌张力；④中枢抑制作用，引起便意迟钝。导致排尿困难，尿潴留。延长产妇分娩时程，甚至死胎。第二十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三263.心血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。

why？这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。

why？

主要由于呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。（3）保护缺血心肌，缩小梗死病灶——模拟缺血性预适应第二十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三274.免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）

抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱NK的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。第二十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三281、镇痛：各种剧痛＊急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。＊胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用。？＊晚期癌症（长期应用，不易成瘾，无天花板效应）。

＊血压正常的心梗引起的心绞痛。（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）。【临床应用】久用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。第二十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三29第二十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三30WHO三阶梯镇痛治疗——“使癌症病人不痛”第三十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三31第三十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三322、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）

强心苷+氨茶碱+吗啡（iv，改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收）Why？(1)扩张外周血管,减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。(3)中枢镇静作用，利于消除紧张焦虑情绪。问题：1、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？2、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？第三十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三33左心衰竭肺水肿肺换气功能降低呼吸困难CO2潴留呼吸急促、表浅精神紧张（心源性哮喘）吗啡扩血管，降低前后负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性镇静吗啡治疗心源性哮喘的作用机制第三十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三343、止泻：急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。细菌感染者应同服抗菌药。第三十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三352、耐受性和依赖性停药致戒断综合征除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性存在交叉耐受性1、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。【不良反应】第三十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三36第三十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三37第三十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三38【耐受性与依赖性产生的原因】●耐受性产生原因：

BBB中P糖蛋白表达增加→脑内吗啡量减少产生耐受性

孤啡肽合成增加→拮抗吗啡作用第三十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三39【耐受性与依赖性产生的原因】●依赖性产生原因：躯体依赖性

停药→阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领→蓝斑核放电增加证据：α2受体激动剂可乐定可缓解症状精神依赖性（成瘾性）：

吗啡激动GABA中间神经元的阿片受体→激活中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元→伏隔核内DA释放增加→作用于DA受体→

奖赏效应

一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！第三十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三403、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样），Bp↓。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳洛酮。

第四十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三41【禁忌症】�分娩止痛，哺乳妇女止痛；�支气管哮喘和肺心病；�颅内压增高；�肝功能严重减退；�新生儿和婴儿。第四十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三42吗啡药理作用临床应用不良反应CNS系统（三镇一抑制）平滑肌心血管系统免疫系统镇痛：各种剧痛心源性哮喘止泻耐受性和依赖性急性中毒—纳洛酮第四十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三43可待因(Codeine)

又称甲基吗啡。特点：(1)在体内有10%转变为吗啡；(2)镇痛作用为吗啡的1/10-1/12，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；

●用于中等程度的镇痛和严重干咳。第四十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三44哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)。【体内过程】吸收：口服易吸收，常注射给药。代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60%；

半衰期：3h。作用持续时间比吗啡短人工合成镇痛药第四十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三45①中枢神经系统②平滑肌③心血管系统

镇痛1/10-1/7；有镇静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；不镇咳；不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）【药理作用】主要激动µ型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。第四十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三46①镇痛②心源性哮喘辅助治疗③麻醉前给药④人工冬眠

替代吗啡，目前最常用的镇痛药。可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，会抑制新生儿呼吸)。用于代替吗啡。消除患者手术前的紧张、恐惧情绪；减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。【临床应用】为什么不作为晚期癌症止痛的首选药？第四十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三47第四十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三48第四十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三49第四十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三50第五十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三51【不良反应】似吗啡1.副反应：与吗啡相似。2.耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊 厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。 →→纳洛酮（减轻呼吸抑制作用）+抗惊厥药4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（纳洛酮）。【禁忌症】同吗啡。第五十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三52美沙酮特点：�镇痛强度与吗啡相当。�镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。�口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。●用于创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。激动μ受体第五十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三53芬太尼

激动μ受体1、镇痛作用是吗啡的100倍。2、起效快，属短效镇痛药。3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。【应用】

●用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。

●与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”

第五十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三54二氢埃托啡1、我国生产的强镇痛药。2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）

●用于重度镇痛。第五十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三55第三节阿片受体部分激动剂和激动-拮抗药喷他佐辛(pentazocine)

又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。可以激动κ受体，同时有弱µ受体拮抗和部分激动作用。第五十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三56特点：药理作用与吗啡相似但较弱。�镇痛：吗啡的1/3。�呼吸抑制：吗啡的1/2。�成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。�剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等（纳洛酮可对抗）�主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。第五十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三57丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)

µ、κ受体部分激动剂，阻断δ受体主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。布托啡诺（Butorphanol）κ受体激动剂，µ受体弱拮抗作用纳布啡（nalbuphine)κ受体激动剂，拮抗µ受体第五十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三58

μ受体弱激动剂(1/6000)，NA、5-HT再摄取抑制剂特点：1、镇痛类似喷他佐辛。2、镇咳为可待因的一半。3、呼吸抑制较弱。4、无明显心血管、胃肠道作用。

●适用于中、重度急慢性疼痛。曲马朵（Tramadol)第五十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三59布桂嗪（强痛定）特点：1、镇痛作用为吗啡的1/3；2、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。

●多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。其它镇痛药第五十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期三60延胡索乙素及罗通定镇痛机制：阻断D2，及促进脑啡肽和内啡肽释放有关。

镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好。

●用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头痛、痛经及分娩止痛等。其它镇痛药第六十页，共七十五页，编辑于2023年，星期三61纳洛酮

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射给药。第四节阿片受体拮抗药第六十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期三62特点：本身无明显药理效应及毒性。

对各型阿片受体有拮抗作用。μ>δ>κ

吗啡中毒者：

能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。

吗啡成瘾者：

与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状。

第六十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期三63【临床应用】1、吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。2、用于对吸毒成瘾者的诊断。??3、试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。诱发戒断症状。第六十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期三64

对δ、κ、μ受体有竞争性拮抗作用。

作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长。纳曲酮第六十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期三65镇痛药

吗啡度冷丁，很强成瘾性；

呼吸抑制重，慎重选择用；

镇痛作用灵，心性哮喘停；

过量要中毒，拮抗纳络酮。

第六十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期三66（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质μ受体

（+）边缘系统、蓝斑核阿片R镇痛

镇静、欣快

（+）中脑盖前核阿片R缩瞳

（+）延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制

【小结】第六十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期三67思考题？1、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？2、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？3、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不同？第六十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期三681、吗啡的中枢作用不包括：A．抑制呼吸B．镇咳C．缩瞳D．恶心、呕吐E．体位性低血压

2、吗啡可用于：A．支气管哮喘B．心源性哮喘C．阿司匹林哮喘D．过敏性哮喘E．喘息性支气管炎【习题】√√第六十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期三693、与吗啡成瘾性最密切的作用部位