复旦大学药品不良反应讲座

复旦大学药品不良反应讲座第1页/共47页被反应停夺去胳膊的孩子们第2页/共47页第3页/共47页为什么仅有上市前评价是不够的？

药品上市前临床研究的局限性（1）病例少（Toofew）（2）研究时间短（Tooshort）（3）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）（4）用药条件控制较严（Toohomogeneous）（5）目的单纯（Toorestricted）

被正式批准上市的药品，并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。第4页/共47页TheRuleofThree(3倍定律)IfnoADEsoccurinNpatientstheupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------30000第5页/共47页ADR监测系统PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容:发现上市前未能发现的ADRs;确定已知ADRs的发生率;探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。第6页/共47页ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致明显丧失劳动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用第7页/共47页药物不良反应监测方法1.自发呈报系统(Spontaneousreportingsystem)2.医院集中监测系统(Intensivehospitalmonitoringsystem)3.病例对照研究(Casecontrolstudy)4.队列研究(Cohortstudy)5.记录联接(Recordedlinkage)第8页/共47页自发呈报系统第9页/共47页黄卡系统(Yellowcardsystem)

英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。第10页/共47页蓝卡系统(Bluecardsystem)

澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。第11页/共47页FDA医药产品监测项目(MedWatch)于1993年春开始实行SAEs医生FDAFDA3500A表药厂协同报告者追踪事件报告进展及结果第12页/共47页呈报内容的基本要求患者的人口学资料

(年龄、性别、体重、身高、民族、婚孕等情况)；病史(过去史、现病史、已知过敏史、同类药用药史)；时间

(AE发生前可疑药物的治疗持续时间)；合并用药

(包括药名、剂型、剂量、持续时间)；去激发

(对可疑药采取的措施：停药、继续、减量)；结局

(AE的最终结局)；其他原因

(可能与AE有关的其他因素：如饮食、职业，哪些可被排除)；再激发

(是否有再激发，如有，结果如何)；相关的附加资料

(实验室检查、活检、尸检报告).第13页/共47页自发呈报的基本作用

自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。第14页/共47页SIGNALReportedinformationonapossiblecausalrelationshipbetweenanadverseeventandadrug,therelationshipbeingunknownorincompletelydocumentedpreviously.Usuallymorethanasinglereportisrequiredtogenerateasignal,dependingupontheseriousnessoftheeventandthequalityoftheinformation.第15页/共47页优点：监测范围广，参与人员多不受时间、空间限制是ADR的主要信息源缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算ADR的发生率报告的随意性易导致资料偏差如：过度归因（over-ascertainment）低归因（under-ascertainment）自发呈报的优缺点第16页/共47页自发呈报在ADR监测中的地位

自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。第17页/共47页报告质量1.病例报告信息来源；2.病例的真实性认定；3.不良反应的描述；4.药物名称；5.治疗时间；6.发生反应时间；7.年龄；8.性别；9.所用全部药物的名称、剂量的时间；10.治疗的疾病诊断；11.结果Indexcase=all11itemsFeasiblecase=1st6itemsSubstantialcase=last5items1indexcase=2substantial=4feasiblecases第18页/共47页医院集中监测系统(Hospitalintensivemonitoring)

医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。第19页/共47页医院集中监测的优缺点优点:可计算ADR的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠缺点：数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制第20页/共47页病例对照研究

(CaseControlStudies)

病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。第21页/共47页病例对照研究的的结构模式暴露暴露未暴露未暴露对照现在回顾性调查病例第22页/共47页

母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女，但是在1966-1967年美国的VincentMemorialHospital竟发现有7例阴道腺癌发生于15—22岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系第23页/共47页在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。第24页/共47页病例对照研究

（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合计c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合计对照病例药物第25页/共47页统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291第26页/共47页抗甲状腺药和粒细胞缺乏症的病例对照研究抗甲状腺药粒细胞缺乏症有无服药未服

45(a)5(b)217(c)1766(d)比值比(OddsRatio,OR)=ad/bc=73.22=271.5P<0.01OR>1:病例的药物暴露率高于对照，药物有AE危险；OR<1:病例的药物暴露率低于对照，药物对AE有保护；两组药物暴露率：17.2%:0.3%第27页/共47页病例对照研究的优缺点优点:样本需要量少、耗时短、适合罕见及长潜伏期ADR研究；可同时对多个可疑药物进行调查研究；费用低、易组织实施；缺点：不能计算ADR发生率和相对危险度，只能近似计算OR；易发生回忆偏倚、选择偏倚，影响资料的准确性；第28页/共47页队列研究(CohortStudy)

队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。第29页/共47页队列研究的的结构模式暴露组未暴露无ADE现在追踪调查有ADE无ADE有ADE第30页/共47页队列研究(CohortStudy)

在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。第31页/共47页NSAIDs和上消化道出血的关系的队列研究NSAIDs上消化道出血有无服药未服

155(a)46981(b)3396(c)44538(d)

22相对危险度(RelativeRisk,RR)=33/22=1.52=10.9P<0.001两组发病率比较：发病率1/万归因危险度(AttributableRisk,AR)=33/万-22/万=11/万第32页/共47页队列研究的优缺点优点:能计算ADR发生率和相对危险度和归因危险度；可对同一药物的多个可疑ADR进行研究；前瞻性研究易于控制偏倚、结果较准确；缺点：样本量大、耗时长、费用高，不适合发生率低、潜伏期长的ADR研究；因失访、改变用药方案等造成研究实施困难；第33页/共47页记录联接（Recordedlinkage）

人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。第34页/共47页自动记录联接的优缺点优点:代表了高效率进行药物流行病研究的发展方面；充分利用现有医疗信息资源、缩短研究周期；能进行大样本、长时程、各种设计类型的研究；缺点：受到计算机网络化程度等诸多因素限制、前期工作量大；需多部门协作、组织实施复杂。第35页/共47页小结ADR不等同于医疗事故；药物的毒副作用不是ADR的全部；自发呈报是ADR监测的主要信息源；自动记录联接是ADR监测的发展方向；第36页/共47页药物不良反应因果关系评价第37页/共47页

药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中最关键和最困难的问题，三十多年来一直为学术界、制药界及药政界机构所关注，并因此举行了多次国际协调会议，但至今仍无统一的国际性的评价标准。ADR研究中最困难的问题第38页/共47页 ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。ADR因果关系评价方法第39页/共47页总体判断（GlobalIntrospection）

是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法，也即凭经验作出判断。其过程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起ADR的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起事件可能性大小的结论。在ADR监测的初期阶段，即六十年代初至七十年代是ADR判断的唯一方法。第40页/共47页优点： *判断过程简单缺点： *重现性差(观察者之间的或观察者内部的)；*判断过程无法解释： *正确性与判断者的专业水平和经验而定 *衡量标准不一致(同一件事，有人评为可能，有人评为很可能)。ADR因果关系的总体判断第41页/共47页标准化评价(Stan