不可切除胰腺癌内科治疗进展

JemalA,etal.CACancerJClin2011;61（2）：69-90胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%；呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。恶性程度高，预后很差，危害极大概况第一页，共69页。CACANCERJCLIN2011;61:212-236美国恶性肿瘤的发病率和死亡率第二页，共69页。分期获得诊断时患者比例生存中值转移606局部晚期259可切除1515胰腺癌不同分期比例及预后1.GeerRJ,BrennanMF.AmJSurg1993;165:68-72.

2.WillettCG,etal.JClinOncol.2005;23:4538-4544.

5年生存率5%第三页，共69页。胰腺癌国内现状中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院2340例

1年生存率 54.36%3年生存率 13.47%5年生存率 8.47%JClinOncology2003第四页，共69页。胰腺癌治疗的临床挑战早期诊断率低：症状隐匿，仅15%-20%可切除复发率高：潜在根治性切除术后中位OS15-19月侵袭性生长：较早发生远处转移病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差极端恶性的生物学行为：多种分子异常、致密的间质、血供差、低氧环境…第五页，共69页。胰腺癌的MDT治疗模式肿瘤治疗 手术、化疗、分子靶向治疗、放疗多学科治疗 消化内科：缓解黄疸（支架） 营养科：营养支持 姑息治疗科：镇痛 心理科：心理支持第六页，共69页。转移灶不可切除或可边缘切除术后FOLFOX6个月术后FOLFOX3个月前期强化化疗是否可切除？是否继续化疗?是否可切除？原发灶手术：个体性决定（例如：并发症或急症）原发病灶完整的转移性结肠癌转移灶可R0切除单个，<2cm肝转移灶单个＞2cm或多个肝转移切除原发癌和转移癌（同时或延时）继续起始治疗方案6个月是否术前3个月FOLFOXSchmollH-J,etal.AnnOncol2012;23:2479–2516晚期大肠癌一线治疗策略第七页，共69页。胰腺癌治疗模式可切除胰腺癌不可切除胰腺癌StageI-II

～20％手术切除辅助化疗（欧洲标准）辅助放化疗（北美标准）局部进展期StageIII30～40％联合放化疗单纯化疗转移性StageIV40～50％化疗±靶向参加临床研究支持治疗第八页，共69页。胰腺癌的病例翁某某

女60岁因CT和CA199↑临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实。术后未做任何治疗。2010年6月22日腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为3×2.8cm。诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移治疗现状：手术——仍然是唯一根治手段；CurativeIfpatientisconsideredresectable,preoperativetissuediagnosisisnotrequiredPalliativebypassHelpsdelaycomplicationsfrommalignantbiliaryandsmallbowelobstructionPerformedinpatientsplannedforcurativesurgerydeemedunresectableintraoperatively(usuallybecauseofperitonealmetastases)第九页，共69页。可切除胰腺癌第十页，共69页。近20年胰腺癌辅助治疗研究第十一页，共69页。可切除性胰腺癌的术后辅助治疗目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议北美：术后辅助化放疗序贯化疗GITSGEORTCRTOG9704欧洲：辅助化疗-CONKO-001-ESPAC-1-ESPAC-3亚洲：

JASPAC01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选第十二页，共69页。可手术局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗支持观点提供生物学行为观察时间：使部分快速进展肿瘤免除无益生存的手术提高R0切除率反对观点错过手术机会窗有增加手术风险的可能缺乏随机对照研究结果第十三页，共69页。第十四页，共69页。以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验治疗方案：

-化疗：吉西他滨400㎎/㎡每周1次，连用7次-放疗：外照射30Gy/10次分割量3Gy/次，第2-3周EBRT：ExternalBeamRadiationTherapy，外照射放疗EvansDetal,JClinOncol.2008;26(21):3496-3502.第十五页，共69页。新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期人数中位无进展生存期（月）中位总生存期（月）5年生存率（%）所有患者8615.422.727接受手术的患者6428.63436未接受手术的患者22-7.10研究结果EvansDetal,JClinOncol.2008;26(21):3496-3502.注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗第十六页，共69页。不可切除局部进展胰腺癌第十七页，共69页。中国共识对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗有效后放疗；放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放疗，但毒性更多；放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增加；诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。第十八页，共69页。吉西他滨±厄洛替尼治疗4月后无进展的局部进展期胰腺癌患者接受放化疗(CRT)或单用化疗的比较国际III期LAP07研究的最终结果PascalHammel*,FlorenceHuguet,Jean-LucvanLaethem,DavidGoldstein,BengtGlimelius,PascalArtru,IvanBorbath,OlivierBouché,JennyShannon,ThierryAndré,LaurentMineur,BenoistChibaudel,FranckBonnetain,andChristopheLouvet*HopitalBeaujon(APHP),Clichy&FacultyDenisDiderot,ParisVII,France法国、比利时、澳大利亚、瑞典第十九页，共69页。研究目标

主要目标:评价经4个月诱导化疗后无进展的LAPC患者，CRT能否提高总生存

次要目标:-厄洛替尼的治疗价值-放射治疗质量评估(RTQA)的影响-耐受性-分子疗效预测标志物,CTC(1)

(1)Clement-BidardFetal,AnnOncol2013第二十页，共69页。LAP07研究设计1月=吉西他滨1000mg/m2/wkx3厄洛替尼:100mg/d随机

1评估

无进展评估

无进展第二十一页，共69页。RTCape1月=吉西他滨1000mg/m2/wkx3直至进展厄洛替尼:100mg/d150mg/d单药(维持)Cape

RT评估可任意时间手术随机

1RTCape卡培他滨

1600mg/m2/d联合

放疗

54Gy(5x1.8Gy/d)随机

2评估

无进展评估

无进展评估评估LAP07研究设计第二十二页，共69页。吉西他滨(n=223)吉西他滨+厄洛替尼(n=219)出组(n=173,39%)疾病进展114毒性反应16治疗延迟14患者退组11研究者终止11伴随疾病4手术3第二次随机化意向性治疗的原则(n=269,61%)化疗(n=136)放化疗(n=133)研究流程图经评价达到入组标准(n=449)出组(n=7)第一次随机化意向性治疗的原则(n=442)第二十三页，共69页。第二次随机化后总生存率第二十四页，共69页。第一次随机化后总生存第二十五页，共69页。交互分析P=0.871,ns总生存，两次随机化的联合分析第二十六页，共69页。

结论

对经4个月化疗后无进展的LAPC，续以CRT未优于继续化疗

本方案的CRT方案耐受性好

厄洛替尼:对LAPC患者无获益，毒性反应增加

值得期待的OS:进入第二次随机化分组者，OS为个月第二十七页，共69页。胰腺癌的病例翁某某

女60岁因CT和CA199↑临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实术后未做任何治疗。3个月后腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为3×2.8cm。诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移治疗策略：胰头癌术后腹腔淋巴结转移1.单药化疗2.联合化疗3.靶向治疗4.化疗+靶向治疗5.最佳支持治疗第二十八页，共69页。不可切除晚期胰腺癌第二十九页，共69页。胰腺癌药物治疗：进程时间表-1996Nostandardtreatment5-FU?19965-FUvs.GEMGEMwasUSFDAapproved1996-2005GEMvs.GEM+XManycombineddrugs(CDDP,5-FU,CPT-11etc.)failed2005GEMvs.GEM+ErlotinibErlotinbwasUSFDAapproved2005-2010GEMvs.GEM+XManycombineddrugs(Cetuximab,Bevacizumabetc.)failed2010GEMvs.FOLFIRNOX2011GEMvs.GEM+S-1vs.S-12013GEMvs.GEM+Abraxane第三十页，共69页。晚期胰腺癌化疗:吉西他滨+X模式吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线化疗，之后的新药均与G联用，以图增效常用的联合药物均为阴性结果Gemvs.Gem+5-FU[N=316]1Gemvs.Gem+irinotecan[N=360]2Gemvs.Gem+oxaliplatin[N=313]3Gemvs.Gem+pemetrexed[N=565]4Gemvs.Gem+exatecan[N=349]5Gemvs.Gem+bevacizumab6Gemvs.Gem+cetuximab71.BerlinJ.ClinOncol2003；2.RochalimaJClinOncol20043.Tournigand,ASCO2004；4.Kindler,ASCO20045.O’Reilly,ASCO2004第三十一页，共69页。不含吉西他滨的尝试第三十二页，共69页。FOLFIRINOX方案毒性明显增加NEnglJMed.2011;364(19):1817-25

不良反应（%）3/4级FOLFIRINOX吉西他滨P中性粒细胞减少45.718.70.0001粒缺性发热5.40.60.009贫血7.85.4NS血小板减少9.12.40.008非粒缺性发热1.21.8NS周围神经病变900.0001呕吐14.54.70.002乏力23.214.20.036腹泻12.71.20.0001脱发11.40.60.0001ALT异常7.318.60.0022第三十三页，共69页。FOLFIRINOX:研究者结论FOLFIRINOX组的G3/4中性粒细胞减少的发生率很高（5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这类毒性是可控的FOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受益的临床研究FOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素＜1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者第三十四页，共69页。*根据体表面积（BSA）:BSA<1.251.25=<BSA<1.5BSA>=1.5GEM

(n=277)1000mg/m2IVDay1,8,15给药3周停药1周S-1

(n=280)40,50,60mg*BIDDay1-28给药4周停药2周GEM+S-1

(n=277)GEM:1000mg/m2IVDay1,8S-1:30,40,50mg*BIDDay1-14给药2周停药1周R无法切除的晚期胰腺癌n=8342013

JCOGEST：吉西他滨联合S-1与S-1单药和吉西他滨单药治疗无法手术切除的晚期胰腺癌的随机III期试验

第三十五页，共69页。总生存（OS）2013ＪＣＯ0.000.250.500.751.00036912151821242730333639GEMS-1GSProbability27728027518418620997104108414542121819353010GEMS-1GSAtriskMonthsn=277n=280n=275MSTGEM:8.8M(95%CI:8.02-9.66)

S-1 :9.7M(95%CI:7.62-10.78)

GS :10.1M(95%CI:9.03-11.20)GEMvs.S-1：Non-inferiorityHR=0.96(97.5%CI:0.780-1.18)p<0.001GEMvs.GS：SuperiorityHR=0.85(97.5%CI:0.711-1.08)p=0.15第三十六页，共69页。无进展生存（PFS）&反应率（RR）GEMS-1GSn241248242CR+PR325271RR13%21%29%2013JCOMonths0.000.250.500.751.00036912151821242730333639Probabilitym-PFSGEM:4.1M

S-1:3.8M

GS:5.7MGEMvs.S-1：Non-inferiorityHR=1.094(97.5%CI:0.900-1.33)p=0.02GEMvs.GS：SuperiorityHR=0.660(97.5%CI:0.541-0.81)p<0.001GEMS-1GS277280275827313025195510621333020010AtRiskGemS-1GSResponseRateGEMvs.S-1:p=0.02GEMvs.GS:p<0.001第三十七页，共69页。白蛋白结合型紫杉醇

（研究设计）

1:1,stratifiedbyKPS,region,livermetastasisPlannedN=842StageIVNopriortreatmentformetastaticdiseaseKPS≥70MeasurablediseaseTotalbilirubin≤ULNNoagelimitationnab-P125mg/m2IVqw3/4+Gem1000mg/m2IVqw3/4Gem1000mg/m2IVqw7/8thenqw3/438PrimaryendpointOSSecondaryendpointsPFSandORRbyindependentreview(RECIST)SafetyandtolerabilityByNCICTCAEv3.0With608events,90%powertodetectOS;HR=0.769(2-sidedα=0.049)TreatuntilprogressionCTscansevery8weeksPETscansinaninitialcohortofpatientsatbaselineandweeks8and16CA19-9measurementsatbaselineandevery8weeksVonHoffetal.ASCO2013.第三十八页，共69页。总生存（OS）MonthsProportionofSurvival0.90.80.70.60.50.40.30.20.11.00.0036912151821242730333639Ptsatrisknab-P+Gem:Gem:431430357340269220169124108696740402627151679341101000nab-P+GemGemOS,monthsEvents/n(%)Median(95%CI)75thPercentile333/431(77)8.5(7.89-9.53)14.8359/430(83)6.7(6.01-7.23)11.4HR=0.7295%CI(0.617-0.835)P=0.00001539VonHoffetal.ASCO2013.Subsequenttherapy:38%fornab-P+Gemand42%forGemOScensoredattimeofsecondarytherapy:9.4vs6.8months;HR0.68;P=0.00007Trialconclusionsnotimpactedbysecondarytherapies第三十九页，共69页。独立评估的无进展生存（PFS）

MonthsProportionof

Progression-FreeSurvival0.90.80.70.60.50.40.30.20.11.00.003691215182124PtsatRisknab-P+Gem:Gem:431430281209122516223241086442000nab-P+GemGemPFS,monthsEvents/n(%)Median(95%CI)75thPercentile277/431(64)5.5(4.47-5.95)9.2265/430(62)3.7(3.61-4.04)5.9HR=0.6995%CI(0.581-0.821)P=0.00002440PFSRateat

nab-P+GemGemIncrease6months44%25%76%12months16%9%78%VonHoffetal.ASCO2013.第四十页，共69页。SPARC蛋白SPARC是一种分泌性钙离子结合&白蛋白结合糖蛋白SPARC在多种肿瘤中过表达在组织重构与组织修复中高度表达与VEGF和TFG-b1有正向反馈关系介导EMT参与肿瘤转移与侵袭第四十一页，共69页。肿瘤间质SPARC高表达与预后及

白蛋白紫杉醇疗效相关InfanteJR,etal.JCO,2007,25:319VonHoffDD,etal,JCO,2011,29:4548SPARC高表达与白蛋白紫杉治疗组OS延长相关只有间质中的SPARC有此关联而肿瘤细胞中SPARC则否第四十二页，共69页。靶向药物应用于胰腺癌胰腺癌细胞能产生多种基因变异第四十三页，共69页。第四十四页，共69页。第四十五页，共69页。第四十六页，共69页。第四十七页，共69页。西妥昔单抗或贝伐单抗与吉西他滨联合未能显示生存优势SWOGS0205CALGB80303GEM+Cetuximab（366pts）GEM（369pts）GEM+Bevacizumb（302pts）GEM（300pts）OS（月）6.35.95.85.9P=0.19P=0.95PFS（m）3.43.03.82.9P=0.18P=0.075总体缓解率（%）CR0011PR87129SD37304134PD3641--第四十八页，共69页。健择联合厄洛替尼（NCICCTGPA.3）RandomizationGemcitabine1000mg/m2weeklyx7followedby1weekrest,thenweeklyx3q4w+placebo(n=284)Gemcitabine1000mg/m2weeklyx7followedby1weekrest,thenweeklyx3q4w+erlotinib100mg/dayor150mg/day(n=285)Stratification:LAvsmetastaticPSCentrePrimaryendpoint:OverallsurvivalMooreJCO2007第四十九页，共69页。

吉西他滨联合贝伐单抗厄洛替尼(BEG)vs.吉西他滨联合安慰剂厄洛替尼(PEG)既往未化疗转移性胰腺癌辅助治疗＞6月既往未曾接受吉西他滨或抗血管治疗KPS60-100分N=607贝伐单抗5㎎/㎏，每2周，静滴厄洛替尼100㎎/d，口服吉西他滨1000㎎/㎡，30分钟静滴，前8周D1、8、15、22、29、36、43，之后D1、8、15；每4周重复（N=306）安慰剂厄洛替尼100㎎/d，口服吉西他滨1000㎎/㎡，30分钟静滴，前8周D1、8、15、22、29、36、43，之后D1、8、15；每4周重复（N=301）ROSVanCustemF,etal.JClinOncol2009;27:2231-2237.AViTA研究设计第五十页，共69页。

吉西他滨联合贝伐单抗厄洛替尼(BEG)PFS明显延长，但未显著提高OSVanCustemF,etal.JClinOncol2009;27:2231-2237.第五十一页，共69页。尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌患者的Ⅱ期、随机、双盲安慰剂-对照试验德国DirkStrumberg.PCS07研究2013ASCOJClinOncol31,2013（suppl；abstr4009）第五十二页，共69页。PCS07研究VonHoff,etal.ASCOGI2013LBA148主要终点：ITTOS次要终点：PFS、safety,objectiveresponserate(ORR),QoL局部晚期或转移性胰腺癌未经治疗不可切除N=186R吉西他滨1000mg/m2IVd1,8,15;q28泰欣生400mgIVqwn=93吉西他滨1000mg/m2IVd1,8,15;q28Placebon=93局部晚期或转移性胰腺癌未经治疗不可切除N=186吉西他滨1000mg/m2IVd1,8,15;q28泰欣生400mgIVqwn=93吉西他滨1000mg/m2IVd1,8,15;q28Placebon=93第五十三页，共69页。2013ASCOJClinOncol31,2013（suppl；abstr4009）参数Nimotuzumab+gemcitabinePlacebo+gemcitabine患者数(N)9393年龄

(years)中位

[range]6463.2Gender男性,N(%)女性,N(%)61(65.6)32(34.4)55(59.1)38(40.9)胰腺癌分期局部晚期,N(%)24(25.8)16(17.2)转移,N(%)60(65.4)69(74.2)局部晚期伴远处转移,N(%)9(9.7)8(8.6)KPS评分KPS70%,N(%)8(8.6)6(6.5)KPS80%,N(%)22(23.7)20(21.5)KPS90%,N(%)43(46.2)38(40.9)KPS100%,N(%)19(20.4)29(31.2)患者基线特征第五十四页，共69页。OveralSurvival（OS）

2013ASCOJClinOncol31,2013（suppl；abstr4009）P-Value=0.21HazardRatioHR=0.83；第五十五页，共69页。OS,Age>62years2013ASCOJClinOncol31,2013（suppl；abstr4009）第五十六页，共69页。生物标志物检测参数Nimotuzumab+gemcitabinePlacebo+gemcitabineKRAS样本数(N)5149野生,N(%)13(25.5)20(40.8)突变,N(%)38(74.5)29(59.2)EGFR表达样本数(N)5149阴性30(58.8)25(51.0)EGFR(+),N(%)8(15.7)11(22.40EGFR(++),N(%)4(7.8)4(8.16)EGFR(+++),N(%)9(17.6)9(18.4)第五十七页，共69页。OverallSurvivalforKRAS-mutatedUnpublishedresultsTreatmentArmOSAG101GemcitabinePlaceboGemcitabineP-valueNo.ofpatients3829No.ofevents3728Overallsurvival(months)[95%CI]5.13[2.31-7.95]5.08[2.61-7.53]0.61第五十八页，共69页。OverallSurvivalforKRAS-WTUnpublishedresultsTreatmentArmOSAG101GemcitabinePlaceboGemcitabineP-valueNo.ofpatients1320No.ofevents1319Overallsurvival(months)[95%CI]12.37[7.94-16.79]5.67[4.96-6.38]0.038第五十九页，共69页。结论EGFR在胰腺癌细胞中通常呈高表达，可能成为治疗靶点；70-80%的胰腺癌患者存在K-ras基因的突变，Ras-