合理使用磺脲类降糖药物

合理使用磺脲类降糖药物第1页/共46页2005IDF和2006ADA/EASD指南

关于磺脲类药物的推荐第2页/共46页糖尿病危险因素的全面控制危险因素控制目标HbA1c<6.5%BP<130/80mmHgLDL-c<2.5mmol/l(<95mg/dl)TG<2.3mmol/l(<200mg/dl)HDL-c>1.0mmol/l(>39mg/dl)2005IDF第3页/共46页口服降糖药-标准保健OA4加用格列酮类：二甲双胍或磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂有助进一步降糖OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c>6.5%正常体重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤有肾损害eGFR<60ml/min/1.73m2或二甲双胍不能耐受时仍控制不佳HbA1c>6.5%首先开始二甲双胍治疗递增剂量需要时加磺脲加用磺脲类药物治疗开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性OA3OA2开始或调整OAD时每2-6月监测反应IDF2005第4页/共46页ADA/EASD：2型糖尿病的治疗第5页/共46页ADAGoalsforGlycemic

ControlinType2DiabetesADA：2型糖尿病血糖控制的目标第6页/共46页磺脲类降糖药的临床特性第7页/共46页UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.

UKPDS35

平均HbA1c每降低1%的收益

p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(

%)†

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%第8页/共46页不同干预措施和HbA1c下降幅度磺脲类药物仍是降糖能力最强的口服药物干预措施HbA1c下降幅度（％）磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物0.5-1.5α－糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）0.66第9页/共46页磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性FPG<14mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好

第10页/共46页格列吡嗪控释片在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少葡萄糖依赖作用—磺脲药物对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响第11页/共46页格列吡嗪具备开发控释制剂特点格列吡嗪具有一定治疗血药浓度范围500-1000ng/ml最佳浓度范围：50-300ng/ml格列吡嗪促泌作用形式为“按需分泌”，即有高血糖信号时，增加胰岛素释放，无高血糖信号时并不过度增加血清胰岛素水平。尚具有胰外作用抑制肝糖产生增加胰岛素敏感性第12页/共46页第13页/共46页缓释及控释制剂释药量—时间曲线理论图释药量（Log）(为半对数)时间控释缓释控释制剂为0级释放（等量释放）缓释制剂为1级释放（等比释放）第14页/共46页全天胰岛素分泌水平

接近生理节律瑞易宁剂量20mgqdRef:Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY;N=20malepatientswithtype2diabetes.格列吡嗪水平246810121416182022240507510012525小时07501000500250胰岛素餐后时间格列吡嗪胰岛素水平格列吡嗪胰岛素第15页/共46页瑞易宁显著降低HbA1c治疗前后HbA1c比较HbA1c治疗前后差值的比较（治疗前－治疗后）*p<0.001*p<0.001*p>0.05宁光、许曼音、陈家伦等中华内分泌代谢杂志1998,14(3):193-195第16页/共46页瑞易宁可显著降低空腹血糖*:P<0.05与安慰剂比较*空腹血糖(mmol/L)Ref:JClinEndocrineMetab,November2003,88(11):5248-54第17页/共46页瑞易宁有效降低餐后血糖(AUC5h)***++******++*:P<0.05comparedtoplacebo+:P<0.05comparedtonateglinideRef:JClinEndocrineMetab,November2003,88(11):5248-54第18页/共46页（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）第一时相（早相）胰岛素分泌与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系几乎所有的IGT和糖尿病患者的第一相（早相）胰岛素分泌均消失磺脲类药物与早时相胰岛素分泌第19页/共46页LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平格列吡嗪改善餐后血糖作用与瑞格列奈相当第20页/共46页LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平格列吡嗪改善胰岛素早时相的分泌与瑞格列奈相当第21页/共46页LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

瑞格列奈与格列本脲相比P<0.05(†),P<0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P<0.05(‡)),P<0.01(§).格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当第22页/共46页对继发失效问题的不同观点根据UKPDS,不论用任何药物（磺脲类，双胍类或外源性胰岛素）治疗，β细胞功能的下降均相似。继发失效时撤走磺脲类血糖水平立即上升。

(HormMetabRes,1996,28:440-444.Metabolism,2003,52:239-245.DiabetesCare,2002,25:330-336.)第23页/共46页磺脲类并不加速细胞功能衰竭Ref:UKPDSGroup(UKPDS16).Diabetes.1995;44:1249-1258.01234567随机化以后的年数传统方法(饮食控制)磺脲类二甲双胍020406080100超重0204060801001234567β-细胞功能*

(%)非超重-UKPDS16β-细胞功能*

(%)0第24页/共46页饮食,磺脲类,二甲双胍,或胰岛素

控制血糖*与二甲双胍治疗和饮食治疗相比，具有统计学意义(P<.001).UKPDS49中达到HbA1c<7%的超重患者百分比TurnerRCetal.JAMA.1999;281:2005-2012.UKPDS=英国糖尿病前瞻性研究1第25页/共46页慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，可误为β细胞衰竭或继发失效

影响T2DM病情波动的因素

饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）

体力活动强度的变化（体力活动↓）急、慢性应激状态神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等

药物：加重高血糖：

糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素β阻滞剂、苯妥因钠、利福平第26页/共46页提高磺脲类药物降糖疗效注意饮食、运动情况，

适时联合用药！第27页/共46页掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用—效果因素

与磺脲类联合用药的原则第28页/共46页胰岛素促泌剂（磺脲、格列奈类）格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂胰岛素五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用

第29页/共46页与磺脲类联合用药磺脲类加双胍：最常用，可使HbA1c再下降1.5%，现已有复方。磺脲类加格列酮类：可使HbA1c再下降1-1.4%，〔注意：体重增加〕磺脲类＋格列酮＋双胍三联法：较易达标磺脲类＋糖苷酶抑制剂；对老年便秘者可能有益磺脲类＋胰岛素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰岛素，〔注意：体重问题〕磺脲类＋双胍＋胰岛素〔注意：低血糖〕磺脲类＋格列酮＋胰岛素：〔注意：心功能与体重〕第30页/共46页可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降

对脂代谢可起有益的作用

体重的增加较单用SU明显减少

血浆胰岛素水平较低

对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究（UGDP及UKPDS的结果仍应关注）联合用药方法：磺脲＋双胍评价－最常用、最经济的方法第31页/共46页净变化-80-70(p=ns)-60(n=81)150200250300350血糖(mg/dl)单独治疗联合治疗301294224221227164格列吡嗪控释片二甲双胍格列吡嗪控释片+二甲双胍p<0.0001p<0.0001(n=46)(n=45)p<0.001二甲双胍+瑞易宁

单独及联合治疗:CefaluWetal;DiabetesCare2002;25:2123-2128第32页/共46页单独用药联合用药平均HbA1c(%)HbA1c下降2.510.1±1.327.6±1.28CefaluWetal;DiabetesCare2002;25:2123-2128二甲双胍+瑞易宁:

联合治疗第33页/共46页NEFA(mEq/L)瑞易宁二甲双胍0.00.20.40.60.81.0***********0.710.480.390.290.500.600.0150200250*****单独治疗联合治疗基线**202.1165.8152.1162.7173.7200.7PAI-1(ng/ml)PAI-1NEFAs瑞易宁和二甲双胍联合治疗基线单独治疗联合治疗PAI-1:*P<0.05,**P<0.005,and***p<0.001,NEFA:**p<0.005,and***p<0.001,全部与基线相比;数据以均数±标准差来表示（游离脂肪酸）（纤溶酶原激活物抑制剂）CefaluWetal;DiabetesCare2002;25:2123-212891例年龄在35-70岁单一药物6周治疗（格列吡嗪GITS5mg/d-q.i.d.或二甲双胍850mg/d-t.i.d.）单药控制不理想的给予联合治疗12周第34页/共46页p<0.0001p<0.0001净变化-84-32(n=46)(n=44)(n=35)-34p<0.005单独治疗联合治疗葡萄糖(mg/dl)阿卡波糖+瑞易宁

单独和联用:空腹血糖KourudesI,rtal.Diabetes2003.52(Suppl1):A450第35页/共46页(%)净变化-1.5p<0.0001所有患者接受联合治疗(n=33)(n=33)HbA1c阿卡波糖+瑞易宁

单独和联用:HbA1cKourudesI,rtal.Diabetes2003.52(Suppl1):A450第36页/共46页体重增加

恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，血小板减少，皮疹等-

最常见

格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其它第二代磺脲类药物低

其它少见的不良反应低血糖反应磺脲类药物安全性第37页/共46页UKPDS低血糖事件发生率格列本脲0.6%氯磺丙脲0.4%胰岛素2.3%饮食治疗0.1%第38页/共46页低血糖反应诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用长效磺脲类制剂低血糖反应格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列美脲较严重轻较严重轻第39页/共46页

564例患者平均治疗时间22.7月（从9天至39个月）主要因为瑞易宁对胰岛刺激小Dataonfile,PfizerInc.NewYorkNY.平均体重(lb)基值(n=564)终点(n=564)p=NS191.9

±34.7191.4

±35.0200150100500长期扩展研究进一步证实：

瑞易宁不增加体重第40页/共46页其他不良反应与禁忌

妊娠时通常不用，但据报道用后并无损害。

(NEnglJMed2000;343:1134-1138)