从分子结构和药代学看苯磺酸氨氯地平与其他钙拮抗剂的区别

从分子结构和药代学看苯磺酸氨氯地平与其他钙拮抗剂的区别第1页/共30页钙拮抗剂(CCB)的分代第一代硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米特点普通剂型，短半衰期，起效快，作用维持时间短，每天多次给药,血压波动大第二代硝苯地平SR/GRTS、非洛地平ER、尼卡地平SR、地尔硫卓SR、维拉帕米SR、加洛帕米贝尼地平、依拉地平、美尼地平、尼莫地平、尼群地平等特点改良剂型或新活性成分，改善的药代动力学和药效学，延长疗效，给药次数减少Zanchetti,1997第三代氨氯地平、拉西地平、乐卡地平特点引入新的分子，与受体亲和力强，半衰期长或作用时间延长，每天一次给药第2页/共30页MeredithPA,etal.JournalofHypertension2004,22:1641–1648血药浓度心率变化血压变化给药缓慢持续给药法快速间断给药法给药(bpm)(ng/ml)(mmHg)血药浓度变化速率影响交感神经激活硝苯地平短效二氢吡啶类降压药并不能通过多次给药减弱自主神经激活第3页/共30页DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展

类型

缓释剂型

控释剂型长作用药物

药物特点按一级速率释放，释药量先多，随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放膜介导作用药物自身半衰期长

代表药物

硝苯地平缓释片非洛地平缓释片硝苯地平控释片

拉西地平氨氯地平第4页/共30页ArrowsmithJ,etal.JMedChem.1986;29:1696-1702R=2ClC6H4X=NH2n=2氨氯地平带正电荷的氨基侧链硝苯地平苯磺酸氨氯地平分子结构独特第5页/共30页苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势NorvascUSPIAdlatCCUSPI拜新同中国产品说明书PLENDIL(felodipine)USPI血药浓度

达峰时间

(小时)血浆

半衰期(小时)生物

利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-90硝苯地平控释片2.5-57<45-56非洛地平缓释片2.5-511-1620平稳、持久降压第6页/共30页苯磺酸氨氯地平药代学与剂型无关FaulknerJK,etal.JArzneim.-forsch./DrugRes.1989Jul;39(7):799-801N=12血药浓度口服20mg药物后的时间(小时)服用胶囊服用溶液(ng/ml)第7页/共30页苯磺酸氨氯地平吸收不受饮食影响FaulknerJK,etal.JArzneim.-forsch./DrugRes.1989Jul;39(7):799-801N=12血药浓度口服10mg药物后的时间(小时)空腹服用餐后服用(ng/ml)依从性更好第8页/共30页AbernethyDR.JCardiovascPharmacol.1991;17Suppl1:S4-7Cmax(ng/ml)(服药第一天)T1/2(h)(服药最后一剂)CrCl(ml/min)CrCl(ml/min)苯磺酸氨氯地平药代动力学肾功能下降患者无需调整剂量第9页/共30页苯磺酸氨氯地平不被透析清除氨氯地平药物浓度(ng/ml)同期透析液药物浓度同期血药浓度G.Kungys,etal.EurJClinPharmacol(2003)59:291–295血液透析的肾衰患者无需调整剂量第10页/共30页ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(l/Kg)氨氯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平组织分布容积最高尼群地平地尔硫卓生物利用率高第11页/共30页药代曲线与硝苯地平控释片比较UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9苯磺酸氨氯地平5mg硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)第12页/共30页药代曲线与非洛地平缓释片比较苯磺酸氨氯地平5mg非洛地平缓释片10mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)非洛地平血药浓度时间(小时)BainbridgeAD,etal.EurJClinPharmacol.1993;45(5):425-30漏服后T/P仍大于50%，血压控制良好第13页/共30页苯磺酸氨氯地平的药理作用L-型钙通道阻滞作用

降压第14页/共30页心肌血管硝苯地平＋＋＋非洛地平＋＋＋＋＋氨氯地平＋＋＋＋＋JoseL.Palma-Gamiz,etal.Cardiology.1997;88(suppl1):39-46CardiovascularDrugsandTherapy1997;10:869-872苯磺酸氨氯地平血管选择性强可用于心力衰竭患者降压治疗第15页/共30页苯磺酸氨氯地平作用示意图苯磺酸氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受体氨氯地平分子细胞膜脂质双分子层降压起效和缓，作用持久第16页/共30页在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片LefebvreJ,etal.CanJCardiol.1998May;14(5):682-8苯磺酸氨氯地平T/P值最高硝苯地平控释片60mg苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平缓释片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值第17页/共30页苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值>50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控释片ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106苯磺酸氨氯地平T/P人群分布值高苯磺酸氨氯地平第18页/共30页苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物β受体阻滞剂地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑红霉素苯巴比妥卡马西平等西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素苯巴比妥卡马西平等美国和国内说明书相关数据未发现第19页/共30页苯磺酸氨氯地平的药理作用N-型钙通道阻滞作用

靶器官保护作用第20页/共30页抑制N-型Ca2+通道的临床收益：心血管收益苯磺酸氨氯地平西尼地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平改善左室肥厚和舒张功能是得益于：阻断N-型Ca2+通道分布于交感神经末梢ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535第21页/共30页抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益N-型Ca2+通道：

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道L-型Ca2+通道：

仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压第22页/共30页

苯磺酸氨氯地平的药理作用

不依赖于L-型钙通道阻滞的作用

第23页/共30页苯磺酸氨氯地平不同对映体作用不同苯磺酸氨氯地平左旋氨氯地平阻断L型钙离子通道降压保护血管内皮功能促进内源NO释放右旋氨氯地平ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-214NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3减少心血管事件第24页/共30页苯磺酸氨氯地平刺激NO释放机制示意图MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63第25页/共30页苯磺酸氨氯地平抗氧化机制示意图MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63LOO•+DHPLOOH+DHP•

第26页/共30页苯磺酸氨氯地平抑制VSMC增生MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63第27页/共30页小结第三代钙拮抗剂，本