移植后淋巴细胞增殖性疾病

移植后淋巴细胞增殖性疾病

北京大学人民医院血研所黄晓军

提纲发生机理:与EBV感染有关临床表现:复杂诊断:病理

免疫组化治疗:移植后淋巴细胞增殖性疾病不是单一疾病综合征:包括异常增生(炎性或反响性)和淋巴细胞恶性增生,可以为良性自限性也可能为侵袭性,广泛弥散性疾病约90%为B细胞来源BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者90%~95%包含EBVPTLD分类1.早期病变反响性浆细胞过度增生传染性单核细胞增多症样2.多形性PTLD3.单形性PTLD〔据淋巴瘤类型分类〕B细胞肿瘤弥漫大B细胞淋巴瘤〔免疫母细胞性、中心母细胞性、间变性〕Burkitt/Burkitt样淋巴瘤浆细胞淋巴瘤浆细胞瘤样病变T细胞肿瘤周围T细胞淋巴瘤，无其他特征4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD

T-细胞肿瘤：3~12.5%

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤肝脾-T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤T-大颗粒淋巴细胞白血病周围T细胞淋巴瘤发病机制复杂，多因素参与EBV感染(原发或激活)是主要的因素受者因素为免疫监视功能受损来自移植物的慢性抗原刺激也起作用高危因素:特殊的移植器官;种类,免疫移植剂的强度和持续时间;急性排斥的发生和严重程度不同类型移植中PTLD的发生率移植类型发生率(%)肾1~4肝2心脏2~10心肺联合5~9肠19骨髓受者1~2T细胞清除24BMT患者PTLD的高危因素EBV-PTLDRR抗CD3抗体43.2T-cell去除12.7ATG6.4URD或>=2MMRD4.1aGVHD:II-IV1.9

PTLD发生时间

１个月内至数年47%<6m,62%<1yr,90%<5yrs.最晚+25yrs晚期较少EBV(+),50%ofEBV(+)在<+6m,EBV(-)PTLDs至+５年缺乏50%T-cellPTLDs不常见，多发生较晚临床特点与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后6-12个月内,多伴IM-LIKE发热,全身或局部淋巴腺病

而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同PTLD临床表现各种各样发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道病症,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器官功能衰竭发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性诊断活检病理免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为是否与病毒有关的证据;有时只表达EBNA-1(未普遍开展)流氏细胞分析:CD19+,CD20+,限制性轻链表达早期病变特点不同程度保存了受累组织的结构PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞IM-like具有IM典型的形态学特征多发生在年轻人\儿童和未感染过EB的患者,多侵犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退也可以致命,有的进展为多形或单形PTLD单形性B细胞PTLD按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细胞抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD结构破坏／浸润，结外瘤性生长，并变形细胞聚集认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆细胞样或浆细胞分化中单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD诊断依据经典的形态和免疫分型诊断EBV-DNA拷贝高病毒负荷检测可以用全血\血清或血浆,细胞外游离的DNA是否反响感染病毒的存在或只是死细胞释放出的DNA尚不清楚血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿瘤的疗效治疗停免疫抑制剂：BMT中效果差抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效

阿尔法干扰素放疗和化疗或手术免疫治疗：CTL抗CD20抗体,CD21抗体,CD24抗体,抗il-6抗体化疗无最正确方案基于传统NHL的方案存活率低于20%CHOP,ProMACE-CytaBOMorEPOCH，缓解率达75%R和R－CHOP比较研究在进行中〔德国，法国等，多中心〕抗B细胞抗体

CD21+CD24BMTCR61-75%,OS35%,实体器官50–58%

Rituximab

用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%,停药中位７个月２例复发Rituximab-预防性治疗入组条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA≥1000拷贝/毫升检测的49例患者，17例EBV-DNA≥1000拷贝/ml。15/17例预防，中位时间113天〔41-202天〕；14/15达CR，中位有效时间8天〔1-46天〕；1/15无效，在2次rituximab治疗和DLI后达CR。2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。与历史对照组相比，PTLD明显降低〔18%±9%vs.49%±11%〕，消除了PTLD死亡率〔0%vs.26%±10%〕Blood.2002;99:4364-4369EBV特异性CTL预防及治疗114例101例预防13例治疗90例由于采用去T移植，另11例由于具有发生PTLD的高危因素，如XLP或EBV淋巴瘤病史移植后活检确诊，或EBV-DNA水平升高伴淋巴瘤的病症、体征或影像学证据〔如发热、淋巴结肿大、影像学改变或LDH增高〕Blood.2023;115:925-935中位随访期10.5年101例预防组患者，0例发生PTLD。42例未预防的对照组患者有5例〔11%〕发生了PTLD。13例治疗组患者，11例达CR，随访期无复发；2例无效死于EBV相关性淋巴瘤；1例死于治疗8天后的中枢神经系统疾病。Blood.2023;115:925-935Rituximab与EBV特异性CTL对1999-2023年所发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析TransplInfectDis2023;11:383-392治疗方法总例数有效率Rituximab预防性治疗341306（89.7%）Rituximab的应用常联合其他治疗Rituximab治疗PTLD14692（63%）CTL预防性治疗135127（94.1%）大部分的病例是单一治疗CTL治疗PTLD1715（88.2%）其他治疗方法TransplInfectDis2023;11:383-392治疗方法总例数有效率免疫抑制剂减量7643（56.6%）大部分都联合其它治疗措施治疗DLI3916（41.0%）大部分都联合其它治疗措施化疗154（26.7%）大部分都联合其它治疗措施西多福韦联合Rituximab预防性治疗4237（92.5%）所有的病例都联合其他治疗措施抗病毒药物6221（34.4%）患者1M/18，B-ALLCR1父供子半相合HSCT+71d发热多发浅表淋巴结肿大咽无红肿及白苔胸部CT：纵膈新发淋巴结肿大EBV抗原+，肝肾功能正常常规抗感染无效淋巴结活检淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫浸润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。免疫组化染色结果：CD3〔-〕CD20〔+〕CD43〔+〕CD45RO(-)Ki-67〔40%+〕TDT(-)CD79a〔+〕MPO〔-〕EBV(LMP1)局部细胞+，EBER局部细胞+诊疗经过淋巴结肿大DLIDLIDex7.5mgDex5mg淋巴结缩小Dex3mg2次DLIMNC各为0.07、0.09×108/Kg患者215/MALLCR1父供子半相合HSCT+5m复发MTX1g+DLICR+172dDLI+7d发热T38-39℃咳痰扁桃体肿大+184dDLI+19d腹股沟疼痛+186dDLI+21d颈部、下颌肿胀四肢充血性斑丘疹B超示多发淋巴结肿大PO257mmHgEBV-DNA+肝肾功能正常胸片：右肺野见大片状高密度影常规抗感染无效

临床考虑：PTLD？诊疗经过腹股沟痛、颈部下颌肿胀Dex5mgDLI+Dex2mg淋巴结迅速缩小至消失DLI+Dex3mg×3d后减量PO286mmHg，咳痰减轻扁桃体肿大PO257mmHg，咳痰2次DLIMNC均为0.5×108/Kg患者329/FPh+B-ALLCR1同胞半相合HSCT+29d发热T38.5-39.9℃无其他不适多发浅表淋巴结肿大肝肾功能正常EBV抗原+，AdV抗原－，CMV抗原+外周血免疫分型异常淋系表型：1、表达CD7st,CD2,CD3dim，CD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但CD117,CD33,TdT,CD10,CD19均阴性细胞占6.81%2、表达CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19均阴性细胞占42.42%上述两种均似为异常T淋巴细胞

诊疗经过常规抗感染DLI可耐浅表淋巴结缩小MNC1.08×108/Kg

供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病黄晓军*刘开彦许兰平刘代红陈欢韩伟王昱王婧石红霞方法非体外去THSCT，CSA+MTX+MMF临床或病理诊断PTLD首选原供者，次选直系亲缘供者控制单个核细胞〔PBMC〕在8/kg采集的静态淋巴细胞或冻存的PBSC原根底免疫抑制剂预防GVHDsexage疾病预处理供者1M16B-ALL-CR1BUCY/ATG父供子3/62F29Ph+-ALL-CR1BUCY/ATG堂妹供姐3/63F16B-AL-CR2BUCY/ATG母供女3/64M15ALLBUCY/ATG父供子4/65M18ALLBUCY/ATG父供子3/66M29Ph+-ALLBUCY/ATG同胞3/67F31T-ALLBUCY/ATG母女供4/68*M9AML-M2BUCY/ATGCBT9*F17B-ALLBUCY/ATGURD*半相合亲缘供者的淋巴细胞患者一般资料时间症状血EBV1+180高热,颈淋巴结大(+)2+29高热，多发浅表淋巴结肿大(+)3+70高热，多发浅表淋巴结肿大，肺(+)4+172高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺(+)5*+71高热,颈淋巴结大,纵隔淋巴结大,腹泻(-)6+41高热,多发浅淋巴结大,肺部影象改变,胸水,下肢痛(+)7+130高热，咳嗽，腹泻(+)8**+97d高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺,脾,胃,肠(+)9+40高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肝功异常，异淋(+)*病理：EBV(LMP1)局部细胞+，EBER局部细胞+多形性PTLD**病理：弥漫大B-NHL患者临床表现结果9例PTLD患者输注PBMC13例次输入细胞中位数：

MNC0.8(0.16-1.03)x108/kgCD3+T淋巴细胞4.2(1.6-5.7)x107/kg

细胞来源：7例采用了原亲缘供者2例URD采用了直系半相合供者

患者时间MNCX108/kgCD3+X107/kg疗效1+265PBMC0.782.0CR2+41PBMC0.16NTCR3+80+81PBMCPBMC0.291.031.65.7CR4+202+205PBMCPBMC0.50.52.02.0CR5+77d+78dPBMCPBMC0.520.82.74.2CR6+41+54PBSCPBSC1.01.04.44.4CR7+130PBSC1.04.2PR8+167PBMC1.05.3NE9+70+73PBMCPBMC0.870.554.12.6NE供者淋巴细胞输注及疗效患者起效时间及其描述

血

EBV1+3d天T下降，+4d正常，LN缩小EBV（-）224hrsT正常，2周LN缩小

EBV（-）324hrs下降，+4d

T正常，LN缩小EBV（-）胸腔积液消失，咳嗽减轻424hrsT正常，LN缩小，一周LN正常+4dEBV(-)

胸片和血氧改善548hrsT降至正常，11dLN缩小EBV仍（-）6+5dT下降，+7d正常，+8dLN消失，+2dEBV(-)7+48hrsT下降，+4dLN缩小

EBV未转阴848hrs高峰T下降，72hrs正常，扁桃腺有缩小，EBV未复查924hrsT正常，肝功正常，LN稍小，第三天T上升，+3dEBV(+)疗效结果半相合HSCT7例有效100%(7/7)，CR率85.7%(6/7)退热时间中位2d〔1-5d〕淋巴结缩小时间中位6d〔1-14d〕GVHD发生率85.7%(6/7)，均为轻中度无病存活3例，时间分别为DLI+40m、25m、5m结果非亲缘HSCT2例采用了半相合供者的外周血白细胞仅获得短暂局部疗效一例死亡，一例失访DLI相关毒性DLI输注过程中无不良反响可评估GVHD的7例患者,发生GVHD6例〔I度1例，II度4例，局限慢性1例〕，发生率85.7%〔6/7〕，均得到满意控制随访5例患者死亡,3例死于白血病复发，1例死于颅内感染放弃，1例死于消化道出血放弃1例失访3例患者存活〔3/9，33.3%〕，存活时间分别为DLI+40m，25m和5mPBMC输注治疗HSCT后EBV-PTLD

MRD4例，URD1例，均体外免疫毒素去TATG+MP预防排斥，无预防GVHD措施病理证实PTLD5例，均为单形性恶性淋巴瘤供者来源，B细胞来源，EBV(+)诊断PTLD后〔+93~140d〕予原供者约1x106/kg