抗肿瘤药物概览分析

抗肿瘤药物概览分析抗肿瘤药物概览抗肿瘤药物分为传统抗肿瘤药物和分子靶向治疗药物。传统抗肿瘤药物主要包括细胞毒抗癌药、激素类抗癌药、免疫调节类抗癌药等；新型抗肿瘤药物包括小分子靶向药物、大分子抗体类药物以及抗体偶联药物（ADC）等。近年来，受到环境污染、人口老龄化以及不健康生活方式等风险因素的影响，国内肿瘤发病率不断上升。根据国家癌症中心的统计数据，2018年中国癌症新发病例数量约为428．5万复合年均增长率约为2．5%。预计到2023年，年新发癌症病例数将达到486．5万。2019年，全球抗肿瘤药物花费总额接近1，434亿美元，同比增长11．9%。欧美和日本等发达国家仍占据市场主要地位，与此同时，包括中国在内的新兴市场份额也在逐年上升，预测到2030年全球抗肿瘤药物市场总额将超过3，912亿美元。近十年来，国内抗肿瘤药物市场发展迅速。沙利文报告显示，2019年国内抗肿瘤药物市场规模达到281亿元，较之2016年192亿元的市场规模增长46．35%，增长率远超过全球市场。预计2030年规模有望超过1，018亿元，前景十分广阔。我国制药工业的发展动向在互联网+的背景下，制药企业顺应了时代的发展趋势，以互联网+的方式进行创新和突破。网络+医疗是未来医疗产业的发展方向，为制药企业带来更多的利润，推动整个行业的发展。从宏观上看，当前医改进入了一个新的阶段，药品的带量采购、高值耗材的集中采购、医保目录谈判等都在加快实施，政策的执行速度和力度都在不断地超过预期。这一轮医改的核心理念是：鼓励创新、提升医疗设备的质量、医疗费用由不合理的医疗费用转为高效的医疗费用。在此趋势下，新药、CXO等创新产业链将会在较长时间内获益，而与医保无关的医疗产品泛消费也会是政策的庇护所。另外，随着我国经济的稳步发展，人均可支配收入也在稳步上升，随着疫情的持续发展，人民的健康保健意识也在逐步增强，医疗服务的总人数和医疗费用也会稳步上升。随着人口老龄化、城市化进程加快，医药消费呈现出刚性增长态势。老龄化程度加深，行业发展潜力大从需求端看，国内人口老龄化程度继续加深，行业具有很大发展空间。根据国家统计局相关资料，2021年末，全国0-15岁人口为26，302万人，占全国人口的18．6%；16-59岁人口为88，222万人，占62．5%；60岁及以上人口为26，736万人，占18．9%，其中，65岁及以上人口为20，056万人，占14．2%。与2020年相比，0-15岁人口减少528万人，16-59岁人口增加247万人，60岁及以上和65岁及以上人口分别增加329万人和992万人。60岁及以上人口和65岁及以上人口比重分别较2020年上升0．2和0．7个百分点，老龄化程度进一步加深。老龄化程度加深，一方面意味着劳动人口负担会逐渐加大，国家医保基金会持续承压，行业将持续面临严控费、降药价的政策；另一方面老龄化将刺激优质药、创新药的发展，恶性肿瘤患病率、慢性病患病人群数量将居高不下，大健康产业市场进一步扩容。一致性评价过评数量下降，头部企业集中度提升一致性评价自2016年启动以来，进展迅速，由于其作为集采入场券的属性，一致性评价可谓仿制药企兵家必争之地。转眼近6年过去，一致性评价主要品种开展进度已超过7成。而2021年Q2以来，申请一致性评价通过及视同申请一致性评价通过的数量出现明显下滑，也标志着仿制药一致性评价迎来转折点。未来随注射剂一致性评价大量通过后，存量仿制药一致性评价将逐渐降温。现阶段仿制药开发存在同质化竞争激烈、产品重复严重的现象。由下左图可知，目前通过一致性评价企业数量≥3家的产品中，7成以上过评企业数量要大于等于4家，近四分之一产品过评企业数达10家以上，更是有部分药品过评企业数量甚至可达50家以上。由此带来的资源浪费以及集采时带来的过度竞争势必带来其他潜在问题。头部仿制药企市占率集采以来提升明显，由于其企业体量、营销能力、批文数量等相较中小企业规模优势明显，未来仿制药市场集中度存在提升趋势，大厂优势将进一步凸显。因此，不同仿制药企业也在探索各异的转型道路。大厂基于其公司体量及销售规模优势、资金相对充足，不少仿制药大厂开始探索通过广泛合作布局创新药产品的转型道路。从2017到2021年，头部仿制药企所进行的创新药产品或平台交易数量逐年提升，2021年达30起之多，其中不乏上亿美元的重磅交易。而相对体量较小的中小型仿制药企，则可以探索改良型新药布局，2类改良型新药的临床申请和上市申请数量在2021年有明显提升，在这些过去主要由成熟产品主导的治疗领域探索特定的改良新药机会或成为新一轮差异性布局方向点。自上世纪60年代发现mRNA以及本世纪初多家MNC及Biotech开始布局mRNA技术以来，mRNA产品终于在新冠疫情催化下正式实现了商业化。作为mRNA技术首个商业转化的产品，mRNA疫苗具有以下三个最重要的优势：1．mRNA可在短时间内大量扩增，具有快速、廉价和可大量生产的潜力；2．不需要操作具有感染性的病毒，不会整合至宿主细胞基因组内，安全性更佳；3．mRNA是最小的遗传载体，可以在细胞质中快速摄取和表达，从而实现有效体内递送，有效解决了DNA疫苗免疫差问题。目前全球及国内对于mRNA技术的产品开发均集中在新冠感染领域，其次是肿瘤领域，此外在流感、RSV感染和HIV感染领域也有一定研发布局。从研发阶段来看，全球mRNA药物中，近4成处于临床前阶段，而国内相较全球研发阶段则处于更早期，近7成没有进入临床试验阶段。此外，国内对于mRNA技术的研发中，9成以上均是mRNA疫苗产品。目前国内布局mRNA技术的top企业均集中在疫苗产品研发。以沃森生物、艾美疫苗、本导基因为代表的企业mRNA产品管线丰富，正在被资本青睐，并已完成多轮较大数额的融资。近年来，细胞疗法产品研发热度日益提升，国内细胞疗法临床试验登记数量也自2016年以来迎来迅猛增长，2021年临床登记数量近200条。但从研发整体阶段及靶点分布来看，也存在整体研发处于相对早期、临床前管线占比近6成，且靶点过度集中在CD19和BCMA等热门靶点的问题，未来可能面临激烈的同赛道竞争。与细胞疗法研发火热相匹配或协同发展的是国内细胞疗法相关的监管政策。从最早2009年首次提及细胞治疗技术至今，已经历政策萌芽期、探索期和规范期三个典型阶段。2021年5月，国办发文的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，更是将包括细胞药物在内的多种医疗产品纳入新时期监管科学发展的重大战略。2021年，两款本土企业自主研发的细胞疗法率先在国内实现上市，均用于治疗二线或以上复发/难治性LBCL成人患者。尽管两款细胞疗法获批具有里程碑式意义，但上市后的患者可及和商业化销售对企业而言亦是重要课题。由于细胞疗法定价高昂的特点，企业想通过类似其他创新药实现基本医保谈判准入的难度极大，尽管去年复星凯特进行了尝试，但仍以失败告终。因此现阶段，可通过相对普适性的惠民保或保障水平更高的其他商业保险实现患者可及。两家企业均在惠民保准入上进行了广泛的尝试和探索。大分子药物靶点相对局限，可开发成药靶点相对稀缺，因此在单抗药物开发基础上，逐渐衍生出了ADC、双抗等大分子迭代开发方向。以ADC为基石的技术也逐渐分化出抗体与其他各类分子的组合方向，而双抗概念的进化则衍生出三抗甚至多抗药物的开发。现阶段全球双抗及ADC药物的开发整体处于相对早期的阶段，临床前管线占比一半以上。而国内对于这两类技术的布局也呈现出十分火热的趋势，ADC和双抗近五年IND数量以平均每年52%和108%的增速迅猛增长。而在小分子研发迭代方面，则不得不提PROTAC技术。PROTAC技术的兴起与突破是小分子药物研发的又一革命性进展，该技术以其可靶向传统不可成药蛋白的独特优势而备受业界关注，该技术其实在2020年就已成为业内关注热点，医药魔方也在去年针对该热点有过多篇媒体文章或直播的解读。2021年再次提及该点，一个原因是该技术同样基于其基本原理衍生出包括LYTAC在内的多项迭代技术、同样引发行业关注；另外则是国内有4款管线正式进入临床。相信未来随辉瑞旗下明星Protac乳腺癌产品ARV-471的进一步临床数据释出后，领域热度有望进一步攀升。产业政策变革，迎来创新时代从政策端看，医疗、医保、医药联动改革不断深化，前有国家展开集中采购和药价谈判、抗癌药纳入医保、医保严格控费，让更多的医保资源可覆盖到创新药。后有一致性评价全面铺开、新药审评审批加速、药品上市许可持有人制度的进一步推进等，行业政策密集出台，行业结构性调整拉开帷幕。随着医改的深入推进，行业面临洗牌，拥有核心竞争力的药企迎来了发展机遇，创新成为发展主旋律。从2017年开始，国家药品监督管理局加速新药审评审批，2021年和2020年NMPA批准的新药数量分别在60和50款左右，其中国产新药占比约为40%，无论从获批数量还是本土企业获批数量来看，都远超前几年。新药涉及的种类仍以肿瘤药居多，占比约为40%。这些产品的上市大大丰富了癌症治疗的选择，也说明了我国鼓励和引导创新药政策取得的成效。2021年11月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从患者需求的角度出发，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序地开发，推动医药创新迈上新台阶。中国本土以自主研发创新产品的生物医药企业的发展方向愈加明确，需要积极开发能优化其自身产品管线的创新产品，临床疗效同质化产品的竞争将从市场阶段前置到临床阶段，本土药企创新研发水平有望在磨炼中提升，中国药物研发将进阶为更加开放的创新阶段。中国医药行业发展趋势2016年以来，中国药企开展的核心临床数量迅速增长，2021年甚至已经赶超欧洲、达到接近美国的水平，这无疑也体现出这种趋势。但发展的同时也有不可忽视的问题，由数据能看出国内核心临床过多地集中在肿瘤领域，相较美国企业不论是绝对数量还是在所有治疗领域中的比重都要高出不少，实际上反映出国内肿瘤领域药物研发的竞争过度集中。从绝对数量来看，国内企业主导的PD1/PDL1靶点药物核心临床数量居高不下，甚至超过美国企业近一倍。数量的急剧增长提示至少在该靶点上，国内药企fastfollow的风潮已经过热；从研究质量来看，国内企业主导的核心临床中，七成以上均选择了安慰剂或空白对照，选择阳性药对照的试验占比常年维持在10%以下，整体对照方案质量与美国企业相比存在明显差距。2021年7月，CDE一纸长文引发行业震动。《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从监管端为肿瘤新药研发指明方向。政策指出，随机对照研究中，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。尽管在政策发布之后，资本市场出现短期的巨大震动。但长期来看，创新投入的方向不会改变，利好first-in-class/best-in-class/me-better，利空过量的me-too/me-worse，对产业将产生结构性影响，产业链里优质企业仍有良好的发展前景。新药研发涉及到多环节多机构协同配合，其中药监部门作为监管端，要从政策层面高屋建瓴地对药品研发和注册审评提出规范，这同时要求药监部门要及时跟进行业发展、进行相应监管科学或指导原则的出台及完善。医保作为支付端，医保目录的调整及创新药谈判实则也能为新药研发提供标尺。医院及医生作为临床试验发起和执行的关键角色，应对试验方案设计、对照药选择、疗效及安全性终点评估有自己科学、客观、公正的判断。而最后，企业作为新药研发的主体，也要根据企业自身情况以及临床切实的未满足需求，进行创新化、差异化以及前瞻化的布局。继2020年国内License-out元年后，2021年国内产品或技术向国外交易的火热程度依旧有增无减。2021年各治疗领域license-out项目交易数共52起，其中以创新药产品和技术平台交易为主，交易数分别为20起以及16起。2021年有多起交易案例涉及的受让方为全球领先的跨国药企或国外知名的biotech公司，此处部分列举了3项2021年的代表性交易。其中百济神州将旗下TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本权益转让给诺华，总交易额高达近29亿美元。荣昌生物将维迪西妥单抗以26亿美元授权给Seagen，Seagen获得在荣昌区域以外全球开发和商业化权益。渤健则获得诺诚健华奥布替尼在MS领域的全球独家权利和中国以外某些自免疾病权益，总交易额近10亿美元。继国内企业大量的license-out交易合作后，本土CDMO企业也在2021年实现出海局部突破。其中尤以凯莱英和博腾股份两家企业的国际化合作最为突出。凯莱英自去年11月开始，陆续接到同一美国大型药企的多项小分子化学创新药CDMO供货订单，总合同金额高达92亿人民币，这一数值是其2020年全部主营业务收入之和的近3倍。而博腾股份则是在去年11月到今年2月间与辉瑞公司达成多项小分子创新药相关CDMO合作，合同总额超57亿元，同样是其2020年全年主营业务收入的近3倍。尽管license-out项目交易及CDMO出海均实现较大突破，并且本土企业在海外开展核心临床的热情也逐渐提升，但真正意义上的国产创新药出海依旧道阻且长。由本土企业在国外开展的核心临床数量、领域分布和方案设计来看，尽管2021年开展数量迅速增长至43项，但其中仍存在肿瘤领域过度集中、方案设计倾向选择空白/安慰剂对照等问题。特别是今年2月信达PD1出海受阻一案，更是引发业内巨大讨论和思考。当然信迪利单抗的闯关失利并不意味着FDA对中国创新药关上了大门，但要从这一课中学到经验。一方面要关注China-only临床数据出海申报的人种差异和普适性问题，其次要考虑监管机构对不同病种药物的审评尺度问题，最后就是要提升方案设计中对照标准的选择质量。中国医药行业发展概况中国作为世界人口最多的国家，庞大的人口规模带来巨大医疗卫生市场需求。同时，随着人民生活水平的提高、保健意识的增强以及新型医疗技术的发展，国民就诊率不断提高，带来医药市场的持续增长。中国医药市场由化