真菌感染诊治的策略从病历说起

当前1页，总共34页。病例分享王xx,男性，54岁，发热9天，尿少、乱语2天，2012-4-12由急诊科收入ICU。查体：T：37.4oC，P：134次/分，浅昏迷，双肺有少量湿啰音，双肾区叩痛（-），病理征（-）检查：12/4头CT未见异常WBC21.25x109/L,NE95.7%,Cr1076.2umol/L,K+5.57mmol/L,尿常规LEU+++当前2页，总共34页。入院诊断：发热、意识障碍查因：1.颅内感染？2、泌尿系统感染并尿毒症脑病3、肺部感染治疗：抗感染（12/2头孢他定0.5，q12h,13/4改美平0.5，q8h）、补液等（使用抗生素前两次血培养、一次尿培养）12/4入ICU后考虑患者血肌酐高、血钾高、经过补液后无尿，决定行CVVH治疗。当前3页，总共34页。13/4CT双侧输尿管结石，双侧肾、输尿管积水；腹腔积液；双肺下叶炎症，双侧胸腔积液。14/4血培养涂片有孢子生长，考虑有真菌血症，使用科赛斯70mg/d，第二天改50mg/d。因为患者有肾功能不全（14/4患者Cr876.7umol/L）。当前4页，总共34页。17/4血培养（深、浅静脉）有热带假丝酵母菌，尿培养有热带假丝酵母菌>105CFU/ml

对氟康唑等都敏感。19/4患者Cr171umol/L,改用大扶康400mg/d,20/4转泌尿外科继续用大扶康400mg/d18/4送深、浅静脉血和尿培养，20/4（深、浅静脉）阴性；20/4尿培养热带假丝酵母菌104CFU/ml当前5页，总共34页。主要致病性真菌分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、结合菌、青霉菌属等。酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、孢子菌属、酵母属双相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌类真菌：肺孢子菌、努卡氏菌、放线菌等。当前6页，总共34页。真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌：本身具有致病性，包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癣菌）和孢子丝菌等。条件致病性真菌：有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、毛霉属、青霉菌、放线菌属、奴卡菌属等，此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。当前7页，总共34页。酵母属当前8页，总共34页。霉菌当前9页，总共34页。37℃–酵母相27℃–菌丝相双相真菌-组织胞浆菌当前10页，总共34页。常见的致病真菌当前11页，总共34页。脉络膜视网膜炎

粘膜皮肤病变深部侵袭播散念珠菌感染的特征当前12页，总共34页。念珠菌是最主要的致病真菌2010年中国CHIF-NET研究传代存活的829株菌株菌种分布情况1念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其他真菌89%9%1%1%1.Dataonfile.前瞻性研究：1995-2001年美国49所医院2340例院内血流感染(BSI)患者最常见致病菌分析2凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌构成百分比(%)30.2%11.6%11.5%8.5%01530452.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2003May1;36(9):1103-10.当前13页，总共34页。无菌体液中念珠菌的分离情况2010年中国CHIF-NET研究：血液和引流液念珠菌分离率Dataonfile.56%血液n=347引流液n=112白色念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌0204060分离率(%)2%1%21%5%13%14%5%30%21%当前14页，总共34页。骨关节、心血管系统等以念珠菌最为常见以念珠菌最为常见不同部位真菌感染流行病学存在差别以隐球菌多见念珠菌，曲霉菌少见常见病原体为念珠菌和曲霉菌以念珠菌最为常见以念珠菌尿最为多见侵袭性真菌感染当前15页，总共34页。详：不同部位真菌感染流行病学存在差别以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%当前16页，总共34页。肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影当前17页，总共34页。肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT示：结节、磨砂玻璃样及片状实变影。结节多为3mm到数厘米大小，可光滑也可不规则，由于出血，结节周围可环绕磨砂玻璃样“晕征”。这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在。偶尔可见粟粒结节。念珠菌病两肺磨玻璃样实变当前18页，总共34页。曲霉菌感染影像－曲霉菌球空洞内肿块，通常位于肺上叶。肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔。在病人变换体位时，常可见霉菌球改变位置。不规则外形或海绵状霉菌球较少见。曲霉菌球：胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块(箭)位于左肺上叶的空洞内。曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔。同时注意左上肺支气管扩张与体积变小。当前19页，总共34页。IPA的影像学特征－演变过程晕环征D0-5新月形空泡征D10-20实变D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9当前20页，总共34页。高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。

肺隐球菌病影像学表现当前21页，总共34页。拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性真菌病诊断当前22页，总共34页。拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程当前23页，总共34页。多烯类:两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素唑类咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑类（吡咯类）：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它类氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等棘白霉素类（多肽类）：卡泊芬净、米卡芬净等中草药类：

大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等抗真菌药物的分类当前24页，总共34页。不同部位早期治疗如何选择药物除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药8年制《药理学》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.当前25页，总共34页。不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同1.汪复《实用抗感染治疗学》第1版2.8年制《药理学》教材.第1版当前26页，总共34页。常用抗真菌药体外抗念珠菌活性

S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐药；S-DD：susceptibledose-dependent剂量依赖性敏感；当前27页，总共34页。抗真菌药物毒性比较注：加号表示毒性程度：-，无毒性；+，轻度；++，中度；+++，重度；NR无研究数据a包括低钾血症和低镁血症ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.当前28页，总共34页。抗真菌药物价格比较当前29页，总共34页。大扶康在权威指南地位1、PappasPGetal.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.2、TreatmentGuidelinesfromTheMedicalLetter2008.3、GilbertDN主编。北京：中国医药科技出版社出版，2007。4、MalcolmDRichardson,BrianLJones.TherapeuticGuidelinesSystemicFungalInfections.ThirdEdition.CurrentMedicalLiterature.大扶康：众多指南一致推荐作为防治念珠菌感染的首选科赛斯：应限制在已使用过大扶康的中重度病人当前30页，总共34页。抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好。对隐球菌很好；

对克柔、光滑念珠菌差；

对曲菌无效。可穿透血脑屏障，脑穿透率>60%;可透入眼球。半衰期长：30小时左右，每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。尿液穿透率90%为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药唑类抗真菌药物－氟康唑当前31页，总共34页。抗真菌作用（棘白菌素类）：抗菌谱相对窄，对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强；对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效作用机制：为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁；与其他抗真菌药无交叉耐药适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。剂量：第一日70mg，此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月；每日最高剂量不超过100mg。不良反应：发生率＞1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐等。脑脊液穿透率<5%和尿液中穿透率<2%卡泊芬净当前32页，总共34页。大扶康-侵袭性真菌感染的基础用药医疗机构要按照《抗菌药物临床应用指导原则》中“非限制使用”，“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度特殊使用类抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑(口服药，注射剂)，伏立康唑(口服药，注射剂)，两性霉素B含脂制剂“特殊使用”抗菌药物须由具有高级专业技术职务任职资