特发性肺纤维化的诊治现状

特发性肺纤维化的诊治现状北京呼吸疾病研究所代华平2010-4-1当前1页，总共69页。IPF/IIP概念的演变与分类特发性肺纤维化的定义与临床特点IPF/IIP的诊断与鉴别诊断IPF的急性加重IPF/IIP的治疗当前2页，总共69页。IPF的命名与概念演变Humman–Rich综合征1944:Hamman和Rich描述4例（1931,3例;1943,1例）急性呼吸衰竭患者死亡的临床、影像和病理特征；

HammanL,RichAR.Acutediffuseinterstitialfibrosisofthelungs.BullJohnsHopkinsHosp1944;74:177-211ScaddingJG.Fibrosingalveolitis.BMJ1964;5410:686Stack,etal(1972):Cryptogenicfibrosingalveolitis,CFACrystal,etal(1976):Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF1990:Olson等发表再谈Humman–Rich综合征

OlsonJ,ColbyTV,ElliottGG.Hamman-Richsyndromerevisited.MayoClinProc1990;65:1538-1548.

Hamman-Rich综合征IPF

Hamman-Rich综合征=AIP当前3页，总共69页。IPF的概念演变普通型间质性肺炎UIP呼吸性细支气管炎性间质性肺病DIP/RB-ILD急性间质性肺炎AIP(1986)非特异性间质性肺炎NSIP(1994)

闭塞性细支气管炎伴机化性

肺炎BOOP

淋巴细胞性间质性肺炎LIP

巨细胞性间质性肺炎GIPLiebow分类KatzensteinALA,MyersJL.AJRCCM1998;157:1301-05LiebowAA,CarringtonCB.Theinterstitialpneumonia,frontiersofpulmonaryradiology.NewYork:GruneandStratton;1969普通型间质性肺炎UIP脱屑性间质性肺炎DIP闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎BIP淋巴细胞性间质性肺炎LIP巨细胞性间质性肺炎GIP

当前4页，总共69页。IPF的概念演变IPF=heterogeneousgroupofILDIPF=UIPNSIPDIP/RBILDBOOPAIP1970’s1990’s当前5页，总共69页。DaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.BjorakerJAetal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:199.YearsUIP与NSIP的生存比较Years76543210020406080100UIPNSIP024681012141618020406080100UIPNSIPOthers%Alive当前6页，总共69页。ATS/ERS关于IIP的分类(AJRCCM2002）组织学类型

临床诊断普通型间质性肺炎UIP特发性肺纤维化IPF/CFA

非特异性间质性肺炎NSIP非特异性间质性肺炎NSIP

机化性肺炎OP隐源性机化性肺炎COP(=idiop.BOOP)弥漫性肺泡损伤DAD急性间质性肺炎AIP呼吸性细支气管炎RB呼吸性细支气管炎性-

间质性肺疾病RB-ILD脱屑性间质性肺炎DIP脱屑性间质性肺炎DIP淋巴细胞性间质性肺炎LIP淋巴细胞性间质性肺炎LIP当前7页，总共69页。ATS/ERS关于IIP的分类(AJRCCM2002）ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AJRCCMVol165.pp277-304,2002UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=IPF=NSIP=COP=AIP=DIP=RB-ILD=LIP

——临床-影像-病理分类当前8页，总共69页。IPF/IIP概念的演变与分类特发性肺纤维化的定义与临床特点IPF/IIP的诊断与鉴别诊断IPF的急性加重IPF/IIP的治疗当前9页，总共69页。IPF：定义IPF/CFA慢性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺，其病因不明。外科肺活检特征性组织病理学改变是UIP；确诊要求手术（胸腔镜或开胸）肺活检，组织病理学改变呈UIP；区别IPF和其它IIP.ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前10页，总共69页。KatzensteinALAetal.AmJRespirCritCareMed.

1998;157:1301.多年反复多次微小损伤局限性成纤维细胞增殖（成纤维细胞灶）胶原沉积慢性进行性加重的临床过程死亡反复微小损伤UIPIPF: UIP的发病机制当前11页，总共69页。Nobel&HomerAmJRespirCellMolBiol2005；33：113–120,IPF的发病机制当前12页，总共69页。A:非严格标准①诊断IPF(ICD-9-CM516.3)；②无其他ILDB：严格标准①诊断IPF(ICD-9-CM516.3)；②无其他ILD;③曾经做过诊断性检查如外科肺活检、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-6

IPF的患病率

——按年龄、性别和病例定义标准分层4/10万（18-34y)227.2/10万（>75y)万IPF的患病率

——按年龄、性别和病例定义标准分层估计美国IPF患病率非严格标准：

42.7/10万严格标准：

14/10万13当前13页，总共69页。IPF的年发病率

——按年龄、性别和病例定义标准分层A:非严格标准：①诊断IPF(ICD-9-CM516.3)；②无其他ILDB：严格标准：①诊断IPF(ICD-9-CM516.3)；②无其他ILD;③曾经做过诊断性检查如外科肺活检、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-6

万万估计美国IPF发病率非严格标准：

16.3/10万严格标准：

6.8/10万14当前14页，总共69页。北京朝阳医院ILD住院/门诊病例数年度变化2009年ILD占我院同期因呼吸系统疾病住院诊治患者的12.5%（428/3422例次），其中IPF约占18%15当前15页，总共69页。1991-2000北京朝阳医院IPF住院病例增长当前16页，总共69页。不知可能的危险因素 吸烟，75%吸烟史 药物 胃食道反流，87%，47%症状性GERD

(ERJ2006;27:136–142)

环境因素 感染因素，病毒、支原体、军团菌 遗传因素，家族性IPFIPF:病因当前17页，总共69页。IPF:病史和体格检查多于50岁以后发病隐匿性起病，慢性进展，病程>6月（95%）活动性呼吸困难（90%），进行性加重咳嗽（90%），多为干咳肺部听诊Velcrorales（90%），杵状指（60-70%）可以有体重减轻，不适，关节症状，30-50%很少发热（0-15%）当前18页，总共69页。IPF:CXR表现特征 间质线条或网格影，蜂窝样变，两下肺和外带明显肺容积减少肺泡模糊渗出影罕见胸膜或淋巴结病变少见偶而CXR也无异常发现胸片诊断的正确率48-87%当前19页，总共69页。IPF:HRCT表现特征

斑片网格影，两肺外带、胸膜下、基底部明显；牵引性支气管、细支气管扩张和/

或胸膜下蜂窝肺变；磨玻璃样变：无或局限（<30%)；肺容积减少；胸膜或淋巴结病变少见；——HRCT诊断IPF的特异性90%,敏感性79%。当前20页，总共69页。Patternfinereticular96%honeycombing24-90%septallines(KerleyB)15%minorgroundglass80-90%Distributionsubpleuralpredominance94%dorsobasalpredominance40-60%

IPF:HRCT表现特征——HRCT诊断IPF的特异性90%,敏感性79%。当前21页，总共69页。HRCT:主要特征磨玻璃影实变COPAIPLIPRBILDDIPNSIP网格IPF当前22页，总共69页。HRCT:病变分布外周，基底部弥漫AIPRB-ILDLIPDIPCOPNSIPIPF当前23页，总共69页。HRCT表现与生存Survival(%)TimefromPresentation(yr)DaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.CTappearanceatypicalofCFACTappearancetypicalofCFA100908070605040302010001234567当前24页，总共69页。HRCTFibrosisScorevsSurvivalinIPFGaySE,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:1063-1072.HRCT<2HRCT>2PercentaliveMonthsoffollow-upP=0.008当前25页，总共69页。IPF:肺生理功能变化气体交换障碍

DLco，PaO2降低，（运动时）AaPO2↑，限制性肺功能障碍

VC，TLC降低

FEV1/FEV-or↑，小气道病变当前26页，总共69页。FVCchangeat6-months10%decreaseinFVC10%increaseinFVCFlaherty2003

当前27页，总共69页。IPF:支气管肺泡灌洗（BAL）BAL表现:Neu↑，Eos↑，Lym很少增高

BAL意义:

鉴别或除外其它诊断缩小鉴别诊断范围当前28页，总共69页。Responders(N=8)Nonresponders(N=19)*p<0.05Prevalence(%)RuddRMetal.AmRevRespirDis.1981;124:1.Neutrophils>4%Eosinophils>3%***1007550250Lymphocytes>11%BAL细胞分类与激素治疗的反应当前29页，总共69页。IPF:其它实验室检查ESR↑,冷球蛋白↑ANA,RF滴度轻度增高，自身免疫项目,ANCAACE,LDH

——不具有诊断意义,特出异常提示其它疾病当前30页，总共69页。IPF:开胸或VATS肺活检意义:区别UIP和其它IIP,确诊IPF指征:临床可疑IPF,没有手术禁忌证

临床非典型IPF,没有手术禁忌证

<50yr*>70yr,肥胖,冠心病,肺功能重度障碍,手术危险性增加——确诊与治疗的价值/手术危险性TBLB:主要是排除或提示其它疾病有时,也可以帮助确诊当前31页，总共69页。IPF/UIP的病理特点当前32页，总共69页。UIP:时相不一性,成纤维细胞灶AJRCCM1998;157:1301当前33页，总共69页。IPF/IIP概念的演变与分类特发性肺纤维化的定义与临床特点IPF/IIP的诊断与鉴别诊断IPF的急性加重IPF/IIP的治疗当前34页，总共69页。IPF:确定诊断标准外科取材肺活检示UIP排除其它原因的ILD限制性肺功能与气体交换障碍特征性胸片或HRCT改变ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前35页，总共69页。IPF:临床诊断主要标准排除其它原因的ILD 限制性肺功能和/或气体交换障碍 HRCT:两肺基底部网格状改变磨玻璃样改变：无或轻 纤支镜或BAL未显示诊断其它疾病的特征

ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前36页，总共69页。IPF:临床诊断次要标准年龄>50岁 不能解释的活动时呼吸困难，隐匿起病 病程>3月 两肺基底部吸气时爆裂音(dry或velcro)

——诊断IPF须同时满足4个诊断标准和3个次要标准ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.Raghuetal,Chest1999当前37页，总共69页。IPF：鉴别诊断AllIPFisUIPAllUIPisnotIPF

UIPIPFEnvironmentalCVDDrugs当前38页，总共69页。

已知原因DPLDdrugsorCTDIIP肉芽肿性

DPLD其它DPLDLAM,HXetc.DiffuseParenchymalLungDiseaseIIP(非IPF）IPFDIPAIPLIPNSIP

COPRB-ILD当前39页，总共69页。Histology:Heterogeneousappearance(hardlyanyinflammation)TemporalheterogeneityOld+newfibrosis(fibroblasticfoci)Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)/

Usualinterstitialpneumonia(UIP)特发性肺纤维化当前40页，总共69页。Non-specificinterstitialpneumonia

’IIP-NSIPcellular/fibroticvariant’temporaluniformityonbiopsyno/fewfibroblasticfocifinereticulationgroundglass非特异性间质性肺炎当前41页，总共69页。Cryptogenicorganisingpneumonia

patchyconsolidations(95%)perilobularopacity(50%)Ujita,Radiology2004;232:757-61隐源性机化性肺炎当前42页，总共69页。Congestion&oedemaExudativephaseAcuteinterstitialpneumonia,AIP

acuteonset,withsystemicfeatures:idiopathicARDSgranulocytes+occasionallymphocytes;debrissurvivalfromdiagnosisoftendaysdespitemechanicalsupport急性间质性肺炎当前43页，总共69页。Desquamativeinterstitialpneumonia,DIP

smokerBAL:AM+++N+E+L

脱屑性间质性肺炎当前44页，总共69页。Respiratorybronchiolitis-interstitiallungdisease

cigarettesmokerobstructiveorrestrictivelungfunctionAMwithsmoker’sinclusionsonBAL呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病当前45页，总共69页。Lymphocyticinterstitialpneumonia,LIP

AIDSlymphoproliferativerheumatologicalidiopathic(rare)lymphocytesonBAL淋巴细胞性间质性肺炎当前46页，总共69页。C-R-PIPF

NSIP

COP

AIP

DIP/RB-ILD

LIP

病程慢性（﹥12月）亚急性/慢性（数月～数年）亚急性（﹤3月）急性（1～2周）亚急性（数周～数月），吸烟者慢性（﹥12月）诊断频率47～64%

14～36%4～12%罕见,﹤2%10～17%罕见HRCT外周、胸膜下、基底部明显外周、胸膜下、基底部，对称胸膜下、支气管周围弥漫，两侧DIP：中下肺野弥漫磨玻璃影网格磨玻璃影斑片实变磨玻璃影，经常间或有正常小叶RB-ILD：支气管壁增厚，小叶中心结节，斑片磨玻璃影小叶中心结节蜂窝肺实变（不常见）结节磨玻璃影牵拉性支气管/细支气管扩张下叶容积缩小间隔和支气管血管增厚结构变形胸膜下正常区域薄壁囊腔局灶磨玻璃影（罕见）组织学类型UIPNSIPOPDADDIP/RBILDLIP治疗对激素或细胞毒制剂反应差对激素反应好对激素反应好激素的效果不清楚戒烟/激素效果好对激素反应好预后5年病死率50～80%不清楚，5年病死率﹤10%很少死亡半年病死率60%5年病死率5%不清楚当前47页，总共69页。DiscordantLobarHistologyLowerlobe:UIPMiddlelobe:NSIP当前48页，总共69页。HistopathologicVariability:

SurvivalDependsontheUIPPatternCumulative

proportion

survivingYearsFlahertyetal:AJRCCM,2001NSIPDiscordantUIPConcordantUIP(n=30)(n=28)(n=51)当前49页，总共69页。RadiologistsPathologistsClinicians(Pulmonologists)HistoryExposure，DrugsSymptoms&SignsSystemicDiseases(CVD)AgeShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesCorrectIIPdiagnosesneedteamworkandexperienceFlahertyKR,AJRCCM2004;170:904-10当前50页，总共69页。IdealILDdoctorRadiologistPathologistPulmonologist当前51页，总共69页。

UIP:PROGRESSIONOFFIBROSISONCTEarly:ReticularLate:ExtensiveHoneycombingModerate:SubpleuralHoneycombingLeadTimeBias?当前52页，总共69页。IPF/IIP概念的演变与分类特发性肺纤维化的定义与临床特点IPF/IIP的诊断与鉴别诊断IPF的急性加重IPF/IIP的治疗当前53页，总共69页。StepwiseUIP/IPFProgressionYearsRespiratoryfunction/symptomsRecurrentclinicalepisodesofdeterioration1234AcuteExacerbation当前54页，总共69页。

IPF急性加重的诊断过去或现在诊断IPF*近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释HRCT显示在与UIP相一致的网格或蜂窝肺的背景下出现了新的磨玻璃样改变#气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查无肺部感染的证据※排除其他原因，如左心衰竭、肺栓塞、可证实的其他原因引起的急性肺损伤§CollardHR,

etal.AmJRespirCritCareMed2007；176：636–643当前55页，总共69页。IPF/IIP概念的演变与分类特发性肺纤维化的定义与临床特点IPF/IIP的诊断与鉴别诊断IPF的急性加重IPF/IIP的治疗当前56页，总共69页。IPF:联合治疗方案糖皮质激素+硫唑嘌呤糖皮质激素+环磷酰胺1.糖皮质激素（如强的松）：0.5mg/kg/dayx4周,0.25mg/kg/dayx8周,0.125mg/kg/day维持治疗2.硫唑嘌呤：2-3mg/kg/day,最大量150mg/day3.环磷酰胺:2mg/kg/day 最大量150mg/day

起始剂量25-50mg，每7-14天增加25mg，直至最大量ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前57页，总共69页。IPF:疗效评价与病程监控疗效判断标准：治疗3-6m,符合下列≥条件者为显效/有效,否则无效1.症状减轻（咳嗽、呼吸困难）2.胸部Ｘ线/HRCT显示肺间质改变减轻3.肺功能改善:符合下列≥条件则认为显效/有效TLC或VC增加

+10%或

+200mlDLco增加

+15%或

+3ml/min/mmHgSaO2增加+4%或PaO2（运动时）增加+4mmHgATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前58页，总共69页。IPF:治疗疗程治疗6月后,如果病情加重，应该停药或改变治疗方案不变强的松剂量，更换细胞毒性药物（如环磷酰胺替换硫唑嘌呤），继续联合治疗。替代疗法：如秋水仙碱免疫抑制剂。秋水仙碱0.6mg，qdorbid。轻微副作用（腹泻）肺移植治疗6月后,如果病情改善或稳定，继续联合治疗治疗满18月后,进一步治疗应该个体化ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.当前59页，总共69页。IPF:治疗的副反应监测与预防治疗前向病人说明药物治疗的副作用和潜在的危险性糖皮质激素：硫唑嘌呤:没有膀胱损伤副作用和低致癌性，环磷酰胺： 如果WBC4,000/mm3和PLT100,000/mm3，停止或减少AZA或CTX的剂量50%，直至血细胞数恢复。当前60页，总共69页。pred+CTX治疗(n=82)的生存与非治疗组(n=82)无差异CombinedCorticosteroidandCyclophosphamideTherapyDoesNotAlterSurvivalinIPFCollard,Ryu,Douglas,etal.CHEST2004;125:2169–2174当前61页，总共69页。OLB证实的IPF/UIP,pred+CTX治疗(n=12)的生存与非治疗组(n=12)无差异Collard,Ryu,Douglas,etal.CHEST2004;125:2