时间药理学与药物评价

“Asmoreandmorepromisingresultsaccumulateinchromopharmacology,dosingtimecaninfluencedesiredeffectsandadversereactionsofdrugs.Therighttimeofadministration,justliketherightdose,candeterminewhetherthetherapywillbeofbenefitorharmforhumanbeings”.当前1页，总共55页。目录天人感应与生物钟生物节律与时间药理学择时用药：合理用药的新途径时间药理学：药物评价的新启发当前2页，总共55页。一、天人感应与生物钟1.生命：宇宙的产物万物皆动、皆变、皆生、皆灭生命循环：兴盛－停滞－衰亡2.时空变换与生物荣衰、生命健康地球绕地轴自转458.8m/sec地球绕太阳公转30km/sec太阳绕银河系公转250km/sec银河系向长蛇星座移行600km/sec当前3页，总共55页。3.生命的适应策略

内平衡（homeostasis）当前4页，总共55页。4.天人感应、天人合一：人与自然的关系古希腊哲学最高境界：认识自己古中国哲学最高境界：天人合一当前5页，总共55页。“易经”：人与环境（哲学、社会层面）八卦：天、地、雷、风、水、火、山、泽自然法则与人文法则的结合”如果人类有智慧可言的话，中国的《易经》应该是唯一的智慧宝典“。（荣格）当前6页，总共55页。”内经“：人与环境（生存、健康层面）阴阳、五行、天干、地支、气血流注天人相应，生气通天，脏气法时因时制宜当前7页，总共55页。5.中医时间医学成就时间单位

年、季、月、昼夜、甲子（60年）、属相（12年）、时辰（2h）12时辰

“盖天有12次，日月所止舍”（郑玄）天体分12等分，即12辰，“天步”。当前8页，总共55页。12时

平旦、日出、食时、隅中、日中、日映、下晡黄昏、合夜、人定、夜半、鸡鸣12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特点：突出人与自然关系根据太阳活动规律根据人类活动规律可因季节、区域变化而不同当前9页，总共55页。●中医对生物节律的认识节律的普遍性节律成因的内、外因综合性环境对节律的影响整体对节律的调节当前10页，总共55页。6.生物节律（biologicalrhythm）生物钟（biocolock）

生命基本特征：生命活动的时间有序性（1）生物节律广泛性存在于各类生物的生命活动表现在生命活动的各种层次植物：向日葵、牵牛花、苔藓类动物：候鸟、爬行动物、鱼类人类：生死、体温、血压、精神、情绪当前11页，总共55页。（2）生物节律多样性宏观：器官功能、生理功能微观：内源介质、生化指标、细胞、亚细胞水平频率：年、月、日、时、分、秒、毫秒当前12页，总共55页。图1部分生理生化指标昼夜节律峰值时当前13页，总共55页。表1常见生物节律节律频率周期范围实例超日节律（ultradianrhythm）<20h新生儿睡眠——觉醒交替近2h节律（circhoralrhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日节律（circahemidianrhythm）12±1h海洋生物潮汐节律（12.4h）近日节律（circadianrhythm）20~28h人体温节律（25h）昼夜节律（dielrhythm）23.8~24.2h各种生理功能亚日节律（infradan）>28h雌鼠发情周期（4d）近似周节律（circaseptanrhythm）7±3d血清皮质醇浓度、器官排斥反应近似月节律（circamensualrhythm）30±5d月经周期近似年节律（circannualrhythm）365±60d冷血动物冬眠、鱼类回游当前14页，总共55页。（3）节律参数周期（period，P）：变量重复一次经历时间频率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期变化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：变量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出现时间余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h当前15页，总共55页。图2余弦节律图当前16页，总共55页。图3余弦节律图当前17页，总共55页。二、生物节律与时间药理学1.时间药效学与时间毒理学

生物节律见于：激素分泌、递质释放、受体敏感性、亲和力酶活性、免疫功能、神经活动精神、情绪、运动病原生物、细胞增殖当前18页，总共55页。表2毒性呈昼夜变化的部分药物类别药物名称中枢神经系统药物戊巴比妥、环己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、甲己炔巴比妥、氯丙嗪、氨苯甲异喹、异丙异烟肼、反苯环丙胺、安定、利眠宁、锂剂、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、烯丙甘氨酸、尼可刹米、咖啡因、麻醉及镇痛药物、氟烷、可卡因、吗啡、美散痛传出神经系统药物乙酰胆碱、氯化氨甲酰胆碱、匹罗卡品、氧化震颤素、毒扁豆碱、新斯的明、阿托品、乙醇心血管系统药物心得安、哇巴因、氨茶碱、可可碱化疗药物阿霉素、柔红霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺二氯化二氨亚铂、庆大霉素、双脱氧卡那霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素其他药物胰岛素当前19页，总共55页。表3致敏性呈昼夜变化的部分药物当前20页，总共55页。表4药效呈昼夜变化的部分药物当前21页，总共55页。受体类型研究对象研究部位已证实的节律性多巴胺大鼠纹状体昼夜节律、季节节律α－肾上腺素能大鼠前脑、下视丘昼夜节律、季节节律β－肾上腺素能大鼠前脑、下视丘昼夜节律、季节节律松果体昼夜节律5－HT大鼠脑皮质昼夜节律M－胆碱大鼠前脑昼夜节律、季节节律海马、下视丘昼夜节律人脑皮质昼夜节律吗啡大鼠前脑昼夜节律丙咪嗪人血小板季节节律大鼠尾状核、脑皮质昼夜节律胰岛素人红血球昼夜节律黄体激素大鼠睾丸昼夜节律乳腺刺激激素大鼠睾丸昼夜节律雌二醇大鼠（幼）子宫、垂体昼夜节律表5各类受体的生物节律性当前22页，总共55页。2.时间药动学生物节律、生活习惯对药物ADME影响吸收：进食时间、质量，胃肠pH、血流量…分布：组织血流、血清蛋白、膜通透…代谢：肝血流量、肝酶活性…排泄：肾功能、肾血流量…当前23页，总共55页。表6血药浓度呈昼夜变化的部分药物当前24页，总共55页。（1）

ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、实例●●●●●●65%40%50%60%45%50%当前25页，总共55页。

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93当前26页，总共55页。（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20当前27页，总共55页。WBCCrClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20P＜0.05P＜0.05当前28页，总共55页。ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20当前29页，总共55页。LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient当前30页，总共55页。（3）ValproicAcidpharmacokineties

17：005：00Vd(L/kg)0.34±0.030.49±0.20﹡Ke(/h)2.05±0.291.98±0.69t1/2(h)0.35±0.060.39±0.15Cl(L/kg.h)0.70±0.100.86±0.06﹡﹡Auc(mg/l.h)73.50±11.2058.90±3.60﹡﹡Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)当前31页，总共55页。ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/L当前32页，总共55页。Tramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°16:004:00t1/2(h)0.49±0.030.59±0.08﹡Vd(l)0.10±0.020.08±0.03Cl(l/h)0.14±0.030.09±0.03﹡Auc(ug/ml)8.37±1.6614.71±4.31﹡C(30min)5.47±1.099.98±2.21﹡﹡当前33页，总共55页。TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)当前34页，总共55页。（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01当前35页，总共55页。WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05当前36页，总共55页。IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5d当前37页，总共55页。PlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6当前38页，总共55页。典出：《证治准绳》功效：祛湿化浊、行气解郁、通络除滞主治:骨伤、软组织损伤择时用药：平旦鸡鸣时（5）鸡鸣散Ji-Ming–San(JMS)药理实验

镇静止痛、抗炎、利尿、抗凝血当前39页，总共55页。JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10当前40页，总共55页。JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05当前41页，总共55页。JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)当前42页，总共55页。JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=10当前43页，总共55页。4.疾病发生的时间节律中医关于疾病发生、加剧的昼夜节律、季节节律

哮喘病：夜喘关节炎：晨僵精神病：春季抑郁症：秋冬当前44页，总共55页。图14某些疾病发作、恶化的昼夜节律当前45页，总共55页。表7可望进行时间治疗的疾病当前46页，总共55页。三、择时用药：合理用药的新途径1.择时用药：中医治疗学的重要原则

子午流注冬病夏治午时茶、鸡鸣散、桂枝汤…当前47页，总共55页。2.按机体功能节律择时用药糖皮质激素8