喹诺酮类药物合理应用

纲要一、背景情况二、喹诺酮类药物不合理应用主要表现：1）应用于非细菌性感染2）无指征围手术期预防使用3）不进行病原菌药敏测定,广泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹诺酮类药物一日多次给药三、喹诺酮类药物的安全性当前1页，总共63页。BACKGROUND喹诺酮类(quinolones),尤其氟喹诺酮类(fluo-roquinolones)药物是近20余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。当前2页，总共63页。喹诺酮类药物发展史第四代（1997-今）第三代（1980-1996）第二代（1969-1979）第一代（1962-1969）莫西沙星氟喹诺酮类吡哌酸萘啶酸当前3页，总共63页。喹诺酮类药物发展特点1234早期抗菌谱以阴性菌为主“抗菌谱增加”感染部位组织体液浓度高不良反应大多轻微当前4页，总共63页。化学结构的改变增加药物的抗菌谱氟喹诺酮通过抑制DNA复制过程中的DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV，阻碍DNA合成而导致细菌死亡喹诺酮基本结构xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：环丙沙星Ciprofloxacin增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋体)左旋氧氟沙星(左旋异构体)烷基增加对G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增强对G+菌作用甲氧基/增强对厌氧菌作用当前5页，总共63页。氟喹诺酮具有良好的组织穿透率部位环丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

脑脊液0.370.160.363

胆道胆道组织

1.53

4.42

胆汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺组织1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬细胞10.618.526.524.5支气管粘膜1.71.551.652.07上皮细胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮肤1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《热病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星国外说明书a组织/血清的比值或组织液/血清的比值当前6页，总共63页。氟喹诺酮类具有良好的安全性抗菌药常见少见备注青霉素类过敏反应；皮疹(氨苄西林.阿莫西林尤为常见)；腹泻(氨苄西林尤为常见)胃肠道反应(口服制剂)；药物热；Coomb’s试验阳性；静脉炎及肌注处硬结；赫氏反应(用于梅毒及其他螺旋体感染时)可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作头孢菌素静脉炎；腹泻(头孢哌酮.头孢克肟尤为常见)；肌注时臀部疼痛过敏反应(过敏性休克少见)；腹泻及艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致出血(头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢)部分病人(5%～7%)应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏亚胺培南消化道反应；恶心；呕吐(快速滴注时多见)过敏反应；肝毒性(一过性)；癫痫发作(见于大剂量快速滴注、肾功能不全、老年人、有癫癎史)有癫癎史及肾功能不全者慎用氨基糖苷类肾功能损害；与合用肾毒性药及脱水等有关听力及前庭功能损害；与其他耳毒性药物合用时易发生有神经肌肉接头阻滞者慎用阿奇霉素胃肠道反应胃肠道反应(4%)低于红霉素；腹泻、恶心、腹痛；阴道炎腹泻、恶心、腹痛；阴道炎可发生可逆性听力丧失、多形红斑；艰难梭菌性肠炎；肝酶增高氟喹诺酮类——胃肠道反应；中枢神经系统反应；过敏反应；腹泻；光敏反应(司氟及洛美沙星多见)；肝酶增高；QT延长偶可发生癫痫；不推荐用于小于18岁以下儿童及孕妇汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年。当前7页，总共63页。

A、在治疗各类感染获得良好疗效的同时,也出现了病原菌耐药性的增长,且以大肠埃希菌为主

B、不良反应报告增加

喹诺酮药物的现状当前8页，总共63页。耐药菌的变迁以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例,对氟喹诺酮类药物的耐药率自1989年的0~<5%,至1992年的32%~41%,1993年至今已达50%~60%甚至更高。当前9页，总共63页。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药物的敏感性则有差别：1、产超广谱β内酰酶(ESBLs)者耐药率较高,可达50%或更高,2、非产ESBLs者耐药率16%~40%。3、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、志贺菌属等的耐药率多低于20%~30%,伤寒沙门菌等则<10%当前10页，总共63页。摘自华西医院2006年耐药分析（不含ICU）当前11页，总共63页。耐药原因？？国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药性迅猛增长的原因尚不完全清楚：然而自上世纪80年代末和90年代初以来该类药物的过度临床应用,则是耐药性迅速升高的重要原因之一。有报道先前使用氟喹诺酮类药物是出现氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌感染（FREC）的独立危险因素。此外FREC增多也可能与饲养食用动物中应用喹诺酮类药物有关。不合理的应用喹诺酮类药物也是造成其耐药原因之一。当前12页，总共63页。常见氟喹诺酮类药物的不合理应用类型：当前13页，总共63页。①在一些非细菌性感染患者中应用氟喹诺酮类药物：当前14页，总共63页。病例1基本资料：病案号XXXXXX，男，51岁，门诊输液治疗。诊断：急性咽喉炎。未作任何检查。用药情况：头孢曲松5.0+NS100mlivgttst（第一组），盐酸氨溴索液100ml静滴（第二组），左氧氟沙星100ml静滴（第三组）。当第三组液体左氧氟沙星输注约50ml时病人烦躁不安，立即停止输注，经抢救无效死亡。当前15页，总共63页。病例2门诊患者，xx，女，31岁诊断：急性支气管炎医嘱：拜复乐（莫西沙星）0.4qdPO当前16页，总共63页。

上呼吸道感染（URTIs）：病原体以病毒最为常见，而细菌、真菌、螺旋体亦有所见。急性支气管炎病因中最要的是病毒感染，包括腺病毒、冠状病毒、流感病毒等。

----《呼吸病学》当前17页，总共63页。②无指征的围手术期预防用氟喹诺酮类。当前18页，总共63页。病例3基本资料：患者、男、70岁。诊断：1.肝右叶复发性肝癌2.肝硬化3.胆囊结石。行：1.胆囊切除术2.肝右叶肿瘤切除术。手术切口：Ⅱ类。围手术期预防用药物选择：帕珠沙星0.3qdivgtt（术中）帕珠沙星0.3bidivgtt（术后，共用药15天）当前19页，总共63页。除泌尿外科手术外，其他围手术期预防用药均不推荐喹诺酮类药物。----卫生部38号文泌尿外科手术---第一、二代头孢，环丙沙星当前20页，总共63页。③不进行病原菌药敏测定,广泛用于泌尿生殖系感染。当前21页，总共63页。1.尿路感染:大肠埃希菌是尿路感染的主要病原菌,在社区获得性急性膀胱炎和急性肾盂肾炎中,该菌可占病原菌的80%~90%,在复杂性尿路感染中也约占1/3(32%)。鉴于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药株已达半数以上,因此应参照细菌药敏结果选用氟喹诺酮类药物当前22页，总共63页。在选用品种中需注意,由于诺氟沙星口服吸收不完全(吸收给药量30%~40%),难以在感染组织中达有效药物浓度,因此仅宜选用于急性膀胱炎。呼吸喹诺酮类药物中的莫西沙星及吉米沙星并未批准用于尿路感染。当前23页，总共63页。2.淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠炎及非淋菌性尿道炎、宫颈炎:

由于淋病奈瑟菌对氟喹诺酮类药物耐药者已达80%以上,现已不再推荐应用该类药物,但由沙眼衣原体等所致的非淋菌性感染,氧氧沙星和左氧氟沙星仍可作为多西环素或阿奇霉素等首选药的替代选用药物当前24页，总共63页。当前25页，总共63页。④有可能导致细菌耐药的一日多次小剂量给药的治疗方案在我国仍普遍采用。当前26页，总共63页。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。Antibiotic

concentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

Concentration-dependentkilling

浓度依赖性抗生素当前27页，总共63页。浓度依赖性抗生素应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。评价本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC当前28页，总共63页。应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，Thomas等进行了针对G-菌耐药的回顾性研究。AUIC与细菌耐药的关系17.6%91%当前29页，总共63页。细菌耐药的形成分为2步：一是耐药菌株的突变二是耐药菌在群体中形成优势。

细菌的耐药突变可自然发生，也可由药物诱导产生。当前30页，总共63页。MPC和MSW抗菌药物存在一个可以对耐药突变菌株选择性放大的浓度窗，即突变选择窗(MutantSelectionWindow，MSW)，窗的上界为防突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)，下界为细菌的MIC。当前31页，总共63页。药物浓度>MPCMIC<药物浓度<MPC药物浓度<MIC当前32页，总共63页。氟喹诺酮类MPC与MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系药代动力学药时曲线细菌生长曲线药物浓度细菌菌落数当前33页，总共63页。

一些呼吸喹诺酮类药物在欧美国家一日剂量一次给予的给药方案已证实可获良效。如左氧氟沙星500mg1日1次给药治疗CAP等感染,以期在达到良好临床和微生物学疗效的同时,也杀灭病灶中细菌,以减少细菌耐药性的发生。当前34页，总共63页。喹诺酮类药物的安全性当前35页，总共63页。当前36页，总共63页。氟喹诺酮时间撤出市场或限制使用的原因依诺沙星1985年抑制细胞色素p450培氟沙星1985年肌腱损害，光毒性等氟罗沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特马沙星*1992年溶血性尿毒症综合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT间期延长妥舒沙星1996年血小板减少，肾炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT间期延长克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制细胞色素P450加替沙星*2006年血糖异常当前37页，总共63页。病例4基本资料：患者，男，56岁，诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.5qd。不良反应：第二天，患者出现胃部不适，恶心无呕吐。停用左氧氟沙星后好转。当前38页，总共63页。胃肠道不良反应胃部ADR发生率大小：氟罗沙星、格帕沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星、左氧氟沙星>诺氟沙星>依诺沙星>氧氟沙星当前39页，总共63页。病例5基本资料：患者，男，72岁，因支气管扩张伴感染给予静脉滴注左氧氟沙星注射液0.4克、0.9％生理盐水注射液100毫升。不良反应：约40分钟左右病人出现精神异常、兴奋多语、坐立不安。处理：立即停药，改用头孢哌酮舒巴坦，1天后恢复正常。当前40页，总共63页。中枢神经系统主要表现：头疼、失眠、焦虑等，严重的可出现幻觉、痉挛、惊厥和癫痫。抽搐常发生在与茶碱或NSAIDs合时；既往有癫痫史更易诱发当前41页，总共63页。CNS不良反应发生率托氟沙星>氟罗沙星>莫西沙星（5.4%）>曲伐沙星（4.4%）>格帕沙星>诺氟沙星>司帕沙星（4.2%）>环丙沙星（1.6%）>依诺沙星（1.2%）>培氟沙星（0.8%）>氧氟沙星（0.6%）>左氧氟沙星（0.2%-1.1%）当前42页，总共63页。病例6

基本资料：患者，女，25岁，因肺部感染给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液100ml，25滴/分。

不良反应：10分钟后患者自诉胃部不适，四肢麻木感，恶心无呕吐，面色苍白，冷汗。立即停止输液，给予吸氧平卧位，测量血压60/30mmHg，脉搏48次/分，呼吸24次/分。给予非那根25mg肌注，地塞米松10mg静脉注射，5％葡萄糖250ml快速滴注等治疗，40分钟后患者好转。当前43页，总共63页。过敏反应

临床主要表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、多形性红斑型药疹、喉头水肿等。

当前44页，总共63页。过敏性休克anaphylaxis,anaphylacticshock是外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。当前45页，总共63页。过敏反应美国Johannes等一份回顾性文献表明：住院患者使用氟喹诺酮类过敏的发生率为：莫西沙星：2.0~2.1%环丙沙星：2.6%左氧氟沙星：2.9%~3.3%加替沙星：3.2%~3.6%当前46页，总共63页。皮肤反应光敏反应：

光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星（7.9%），尤以后2者引起者程度较严重。当前47页，总共63页。肌肉骨骼系统不良反应：较多发生于培氟沙星。患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。

可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。FDA要求在喹诺酮类药物处方信息中将该类药物应用可增长发生肌腱损伤风险的信息加框警示当前48页，总共63页。心脏毒性：可出现Q-T间期延长综合征，甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速。以司帕沙星的发生率最高。危险因素包括：已有Q-T间期延长的患者、充血性心力衰竭或合并使用IA类及Ⅲ类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。当前49页，总共63页。病例7

基本资料：患者，男，58岁，既往无糖尿病病史。因肺部感染给予注射用甲磺酸加替沙星0.4g加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注。

不良反应：输液过程中患者出现神志模糊、烦躁不安，查：血压、心率正常，血糖最低降至0.66mmol/l。

处理：停药，给予50%葡萄糖静脉推注、5%葡萄糖静脉滴注后好转。当前50页，总共63页。加替沙星的发生率较高，患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡病例，主要发生于糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降血糖用药）。血糖异常当前51页，总共63页。血糖异常当前52页，总共63页。因此FDA和SFDA规定糖尿病患者禁用加替沙星，施贵宝公司已将该产品撤出美国市场。当前53页，总共63页。FDA对1997年11月至2003年9月自愿报告系统的不良反应事件统计发现：与加替沙星相关的血糖异常事件占总事件的24%环丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星1.3%当前54页，总共63页。肝肾毒性：发生肝酶升高者约占2~3%，程度大多轻微，停药后可缓解。肾毒性少见最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功不全，大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出现结晶尿。当前55页，总共63页。当前56页，总共63页。华西医院住院部抗菌药物分线及医师处方权限表（最新）

种类第一线第二线第三线科室主任审批药品名通用名药品名通用名药品名通用名药品名通用名喹诺酮类氟哌酸氟哌酸加替沙星(乐派)加替沙星左克注射液左氧氟沙星奎诺仙(环丙沙星)环丙沙星（口服剂）派斯欣(帕珠沙星)帕珠沙星可乐必妥（注射液）左氧氟沙星拜复乐莫西沙星西普乐环丙沙星（注射液）来立信（注射液）左氧氟沙星天君迪(依洛沙