天津大学生物化学LectureNucleotideMetabolism

天津大学生物化学LectureNucleotideMetabolism第1页/共44页第十一章核苷酸代谢一、核酸的酶促降解二、嘌呤和嘧啶的分解三、核苷酸的生物合成第2页/共44页核酸的酶促降解核酸内切酶—断裂核酸链内部磷酸二酯键核酸外切酶—从核酸链的一端逐个水解下核苷酸核苷酸受细胞内磷酸单酯酶水解成为核苷和磷酸，核苷的进一步分解生成嘌呤碱基和嘧啶碱基以及核糖-1-磷酸第3页/共44页嘌呤的分解腺苷脱氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶鸟嘌呤酶黄嘌呤氧化酶Pi核糖-1-磷酸Pi核糖-1-磷酸腺苷次黄苷鸟苷鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸(醇式)第4页/共44页治痛风的药-别嘌呤醇第5页/共44页嘌呤代谢的最终产物尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶尿素酶尿酸（酮式）尿囊素尿囊酸尿素乙醛酸灵长类鸟类爬虫类昆虫哺乳动物（灵长类除外）腹足类硬骨鱼大多数鱼类两栖类淡水瓣鳃类甲壳类咸水瓣鳃类第6页/共44页嘌呤的分解腺苷脱氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶鸟嘌呤酶黄嘌呤氧化酶Pi核糖-1-磷酸Pi核糖-1-磷酸腺苷次黄苷鸟苷鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸(醇式)第7页/共44页嘌呤类在核苷酸、核苷和碱基三个水平上的降解腺苷酸次黄苷酸黄苷酸鸟苷酸

腺苷

次黄苷黄苷鸟苷腺嘌呤次黄嘌呤

黄嘌呤

鸟嘌呤

尿酸第8页/共44页嘧啶的分解代谢尿嘧啶二氢尿嘧啶胞嘧啶β-脲基丙酸胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-丙氨酸β-氨基异丁酸第9页/共44页核苷酸的生物合成核苷酸的从头合成途径核苷酸的补救合成途径核苷酸从头合成的抗代谢物第10页/共44页核苷酸生物合成的基本途径从头合成途径(Denovopathway):利用核糖磷酸、某些氨基酸、CO2和NH3等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸补救途径(Salvagepathway)：利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸第11页/共44页IMP（次黄苷酸）的合成核糖-5-磷酸5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）PRPP谷氨酰胺核糖胺-5-磷酸谷氨酸Step1Step2第12页/共44页IMP的合成Step3Step4核糖胺-5-磷酸甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰基四氢叶酸甲酰甘氨酸核苷酸四氢叶酸第13页/共44页IMP的合成Step5Step6甲酰甘氨酰胺核苷酸谷氨酰胺甲酰甘氨咪唑核苷酸谷氨酸甲酰甘氨咪唑核苷酸5-氨基咪唑核苷酸第14页/共44页IMP的合成Step7Step85-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸天冬氨酸5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸第15页/共44页IMP的合成Step9Step105-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)5-氨基咪唑-4-延胡索酸甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸N10-甲酰四氢叶酸四氢叶酸第16页/共44页IMP的合成Step115-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸次黄苷酸(IMP)第17页/共44页IMP的合成总览谷氨酰胺谷氨酸甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酸延胡索酸第18页/共44页嘌呤核各原子的来源甘氨酸一碳单位谷氨酰胺一碳单位天冬氨酸CO2第19页/共44页AMP和GMP的合成天冬氨酸腺苷酸琥珀酸XMP谷氨酰胺谷氨酸延胡索酸第20页/共44页嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸第21页/共44页乳清酸的生物合成途径氨甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸-Pi转氨甲酰酶-H2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶氨甲酰磷酸合成酶乳清酸二氢乳清酸第22页/共44页乳清酸转变成UTP和CTP乳清酸乳清苷酸谷氨酰胺谷氨酸乳清苷酸焦磷酸化酶乳清苷酸脱羧酶尿苷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶第23页/共44页核苷酸转化成核苷三磷酸(d)AMP+ATP(d)ADP+ADP(d)NMP+ATP(d)NDP+ADP(d)NDP+ATP(d)NTP+ADP(脱氧)腺苷酸激酶第24页/共44页脱氧核苷酸的合成NDP还原酶硫氧还原蛋白还原酶硫氧还蛋白硫氧还蛋白碱基碱基第25页/共44页NDP还原酶第26页/共44页NDP还原酶催化机理第27页/共44页胸苷酸的生物合成途径（1）第28页/共44页胸苷酸的生物合成途径（2）第29页/共44页胸苷酸合成酶机理（1）第30页/共44页胸苷酸合成酶机理（2）第31页/共44页胸苷酸合成酶机理（3）第32页/共44页抗癌药5-氟尿嘧啶药物用的是5-氟尿嘧啶碱基，通过补救途径生成FdUMP第33页/共44页胸苷酸合成酶的抑制途径第34页/共44页核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸合成起始阶段的PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶可被合成产物IMP、AMP及GMP等抑制，从核糖胺-5-磷酸到IMP之间未发现调节步骤核苷酸的从头合成实际上是不可逆的嘌呤和嘧啶两类核苷酸的合成有协调控制关系，二者的合成速度通常是平行的第35页/共44页嘌呤核苷酸从头合成的调节ATPGTP第36页/共44页核苷酸从头合成的抗代谢物

—嘌呤类似物次黄嘌呤6-巯基嘌呤第37页/共44页核苷酸从头合成的抗代谢物

—谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺重氮丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸第38页/共44页核苷酸从头合成的抗代谢物

—叶酸类似物叶酸：R1=OH，R2=H氨基蝶呤：R1=NH2，R2=H氨甲蝶呤：R1=NH2，R2=CH3第39页/共44页核苷酸的补救合成—嘌呤核苷酸碱基+核糖-1-磷酸核苷+Pi核苷+ATP核苷酸+ADP腺嘌呤+PRPPAMP+PPi次黄嘌呤(鸟嘌呤)+PRPPIMP(GMP)+PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸激酶腺嘌呤核糖磷酸转移酶（APRT）核糖磷酸转移酶（HGPRT）第40页/共44页核苷酸的补救合成—嘧啶核苷酸嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶+核糖-1-磷酸尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷+ATPCMP+ADP嘧啶核糖磷酸转移酶尿苷磷酸化酶-Pi尿苷激酶+ATP，-ADP尿苷激酶第41页/共44页PRPP+谷氨酰胺

甘氨酸甲酸盐谷氨酰胺

CO2

天冬氨酸甲酸盐

IMPAMPGMPADPGDPATPdADPdGDPdATPdGTPCO2+ATP+谷氨酰胺天冬氨酸乳清酸

PRPPUMPCMP

UDPCDPCTPdUMPdCMPdTMP

dUDPdCDPdTDPdUTPdCTP