多廿烷醇的基础与临床胡大一

多廿烷醇的基础与临床胡大一第1页/共46页多廿烷醇的作用机制第2页/共46页胆固醇的生化合成乙酰CoAHMGCoA甲羟戊酸mevalonicpyrophosphate不饱和焦磷酸酯香叶草醇焦磷酸酯菌绿烯醇焦磷酸酯角鲨烯胆固醇dolicholesubiquinones角鲨烯合成酶HMGCoA合成HMGCoA还原多廿烷醇调节酶的活性他汀完全阻断第3页/共46页Singhetal,2006(UniversidaddeKentucky,US)最新成果表明...在肝癌细胞培养中多廿烷醇不改变细胞存活率。

这些成果确定多廿烷醇:在甲羟戊酸合成前,醋酸利用之后的步骤，调节HMG-CoA还原酶如何调节?通过激活AMP激酶的活性,促进HMGCoA还原酶失活

第4页/共46页…增加LDL肝脏受体的数量.所以,肝代谢过程增加…LDL–C分解代谢升高致使LDL-C血清水平下降LiverLDLreceptorLDLreceptor+LDL-C多廿烷醇LDLreceptorLDLreceptorLDLreceptor第5页/共46页多廿烷醇降脂作用第6页/共46页对多廿烷醇进行临床实验的古巴及海外的医院和健康中心.

HospitalSalvadorAllendeHospitalManuelFajardoHospitalEnriqueCabrera.HospitalNavalLuisDíazSoto.HospitalMilitarCarlosJ.FinlayHospitalCIMEQ.NationalInstituteofNeurology.NationalInstituteofNefrology.NationalInstituteofAngiologyHospitalJulioTrigoHospitalMiguelEnríquezMedicalServicesMININTPoliclínicoPlazaPoliclínicoGonzálezCoroPoliclínico26deJulio.PoliclínicodocentedePlayaPoliclínicoElpidioBerovides.PoliclínicoArtemisaPoliclínicoJaimanitas.PoliclínicoSantaFEVeteran’sHouses.国外医院墨西哥:2委内瑞拉:6智利:2斯洛伐克:1俄罗斯:4阿根廷:6中国:4合计:25第7页/共46页

多廿烷醇的单一用药效果

第8页/共46页*****多廿烷醇降脂效果的剂量效用*p<0.05;**p<0.01Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).CastañoG,Nodarse,IllnaitJetalCENICCienBiol1996**********多廿烷醇(mg/d)%变化

患者总数:46¤Patients/dose7¤76757第9页/共46页多廿烷醇(20&40mg/d)6个月降脂作用观察+p<0.05,++p<0.01,+++p<0.001Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).CastañoG,MasR,FernándezLetal.IntJClinPharmacolRes2001,XXI43-58.++++++++++++++++%change患者总数:89多廿烷醇20:29多廿烷醇40:30安慰剂:30第10页/共46页+p<0.05,++p<0.001Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).CrespoN,AlvarezR.etal:CurrTherRes1997,58:44-51多廿烷醇安慰剂多廿烷醇(10mg/d)对非胰岛素依赖性糖尿病患者3个月的降脂作用+++++%dechange患者总数:19多廿烷醇:10安慰剂:9第11页/共46页+p<0.01++p<0.0001;Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).

CastañoG,MasR,FernándezLetal:GynecolEndocrinol2000,13:1-9+多廿烷醇(5&10mg/d)对绝经后女性24周的效用++++++

多廿烷醇安慰剂++++5mg/dx12周10mg/dx12周+%dechangeTotalpatients:244多廿烷醇:122安慰剂:122第12页/共46页多廿烷醇5&10mg/d对高龄患者的效用%change5mg/d+++++++++++++++++++++

多廿烷醇

安慰剂10mg/d++p<0.001;++++p<0.00001Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).

CastañoG,MasR,FernándezJC:JGerontolMedSci2001

患者总数:179多廿烷醇:90安慰剂:89第13页/共46页++++++p<0.001Comparisonwith安慰剂.(ttestforindependentsamples)MasR,CastañoG,IllnaitJetal:ClinPharmacolTher1999,65:439-447(5mg/d)(10mg/d)

多廿烷醇安慰剂+++多廿烷醇对II型HC且危险因子2患者6个月的效用%change+++++++++++++Totalpatients:437多廿烷醇:219安慰剂:218第14页/共46页对不耐受他汀患者疗效观察第15页/共46页多廿烷醇(20mg/d)(6个月)对他汀类非敏感者或弱耐受性患者的疗效+p<0.05,++p<0.001ComparisonwithbaselineWrightW,WhayneT,etalIntJAngiol2004++++%change+Totalpatients:21

第16页/共46页与他汀类药物对比研究第17页/共46页

多廿烷醇

Simvastatin%change老年患者多廿烷醇(5mg/d)与辛伐他汀(5mg/d)对照研究OrtensiG,TesoneP,GoldsteinHCurrTherRes1997患者总数:53多廿烷醇:28Simvastatina:25第18页/共46页

+p<0.05,++p<0.01Comparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)Castaño,G.,Más,R.,Arruzazabala,M.L.etal,1999.Int.J.Clin.Phar.Res,XIX(4)105-116.老年患者多廿烷醇同普伐他汀(10mg/d)的疗效对照(2个月)++++

多廿烷醇

普伐他汀%change患者总数:68多廿烷醇:33Pravastatin:35第19页/共46页+多廿烷醇Atorvastatin老年患者多廿烷醇

vs阿托伐他汀

(10mg/d)(8周)的对照研究++p<0.05,Comparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)CastañoG,MasR,FernándezL:Drugs&Aging2003患者总数:75多廿烷醇:38阿托伐他汀

:37第20页/共46页

+p<0.05Comaparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)PratsH,RomanO,PinoE:RevMedChil1999,127:286-294.多廿烷醇(10mg/d)与洛伐他汀(20mg/d)对照研究%change

+多廿烷醇,洛伐他汀辛伐他汀患者总数:106多廿烷醇:55

洛伐他汀:26辛伐他汀:25第21页/共46页**+***+**p<0.01,***p>0.001ComparisonwithBeseline(Wilcoxontest),+p<0.01Comparisonwithlovastaton(UdMannWhitneytest)t(sem)Basal20Basal20m多廿烷醇与普伐他汀对照研究

普伐他汀

多廿烷醇ACD

ICD多廿烷醇与普伐他汀对LDL-C,CT有相似的作用,但多廿烷醇升高HDL-C多廿烷醇,不是普伐他汀,改善了几个生活指标第22页/共46页同贝特类药物联合应用第23页/共46页

+

+p<0.05,Comparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)SolteroIetalArchVenezolFarmacolTerap1993

多廿烷醇(10mg/d)与苯扎贝特(400mg/d)合用在俄罗斯研究(8周)多廿烷醇

苯扎贝特%change++患者总数:38多廿烷醇:18

苯扎贝特:20第24页/共46页多廿烷醇同苯扎贝特联合用药在阿根廷的试验%change多廿烷醇+苯扎贝特

安慰剂+苯扎贝特+++++p<0.05,++p<0.01Comparacióncon安慰剂.(UdeMannWhitney).MarcelloS,GladsteinJ,TesoneP,CurrTherRes2000,61:346-357.患者总数:29多廿烷醇+Bezafibrato:14安慰剂+Bezafibrato:15第25页/共46页安全性和耐受性第26页/共46页药物研究中所发生的严重不良反应（SAE）

安慰剂多廿烷醇Total

SAE (n=218)(n=219)(n=437)

n%n%n%致死性的

心血管的 20.9 0 0 20.5

非致死性的

心血管的 5 2.3 0 0 51.1

脑血管的 1 0.5 0 0 10.2

代谢 1 0.5 0 0 10.2

外科 2 0,9 0 0 20,5**p<0.001Comparisonwith安慰剂.(FisherExactprobabilitytest)MasR,CastañoG,IllnaitJetal:ClinPharmacolTher1999,65:439-447.

AE合计 115.100**112.5

w/AE病例合计10 4.600**102.3第27页/共46页++++p<0.05,++p<0.0001Comparisonwithcontrol(Chi2),a

ratex100000inhabitatnts+++

control多廿烷醇CDCerebrovascularTotalPAD药理监测研究COHORTTRIAL(5and10mg):6611HospitalizationbecauseanycauseEvolutionofSevereVascularEventsafterfollowing.*CoronaryDiseases;**PeripheralArterialdiseaseHospitalizationinSpecialCareUnit.13%27%Age(X)Control-51多廿烷醇-52Sex(%)F-27,1M-72,9F-25,1M-74,9第28页/共46页IV期临床实验:

通过25789

例患者证实出色的安全性0.31%

的不良事件发生率第29页/共46页短期和长期的临床试验表明多廿烷醇没有与药物相关的临床、血液学和生化学方面的不良事件开放期研究显示了优秀的安全性和耐受性，与安慰剂对照研究结果一致售后药理学调查>30000的患者证实了先前的结论多廿烷醇比临床上现有的治疗药物，具有更好安全性和耐受性。第30页/共46页多廿烷醇作用的多效性第31页/共46页多廿烷醇(10Mg/d)与普伐他汀(

10Mg/d)对内皮细胞的影响***++****p<0.0001;***p<0.00001,Comparisonwithbaseline.(Wilcoxontest)++p<0.001;Comparisonbetweengroups.(UMannWhitneytest)Castaño,G.,Más,R.,Arruzazabala,M.L.etal,1999.Int.J.Clin.Phar.Res,XIX(4)105-116.Cel/ml第32页/共46页

多廿烷醇

阿托伐他汀++p<0.001,+++p<0.0001,+++++p<0.00001Comparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)CastanoGetalClinDrugInest2003多廿烷醇(10mg/d)与阿托伐他汀(10mg/d)

抗血小板聚集的作用比较++++%change+患者总数:多廿烷醇:阿托伐他汀:第33页/共46页AA3mM多廿烷醇(10MG/D)与普伐他汀(10MG/D)抗血小板聚集效用比较++p<0.01,Comparisonbetweengroups(MannWhitneyUtest)Castaño,G.,Más,R.,Arruzazabala,M.L.etal,1999.Int.J.Clin.Phar.Res,XIX(4)105-116,1999%changeADP2M胶原1/ml

+++++++

多廿烷醇

普伐他汀第34页/共46页多廿烷醇与氟伐他汀对老年妇女LDL-C脂质过氧化敏感性的影响**多廿烷醇氟伐他汀*CastañoG,MásR,FernándezL,FernándezJC,IllnaitJ,.ClinDrugInvest200121(2):103-113.患者总数:70多廿烷醇:35Fluvastatin:35第35页/共46页多廿烷醇的临床效果第36页/共46页**p<0,05Comparisonwithbaseline(Wilcoxon),+p<0,05),Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest).

aNumberofmetabolicequivalents(X)CastañoG,MasR,FernándezJC:JGerontolMedSci2001+

安慰剂

多廿烷醇Basal36Basal36months****METEa多廿烷醇对心脏运动耐量的影响第37页/共46页多廿烷醇对初次或绝对跛行距离的效用**p<0.01;***p<0.001ComparisonwithBaselinevalues.(Wilcoxontest).+p<0.05,++p<0.01Comparisonwith安慰剂(MannWhitneyUtest)TOTALSAE 7 22,6 0 0** 711,3SAESevereadverseevents,**p<0.01Comparisonwith安慰剂.(FisherExactProbabilitytest)CastañoG,MasR,IllnaitJetal:Angiology1998,50:123-130第38页/共46页多廿烷醇对IC患者临床症状的效用

安慰剂多廿烷醇冷疼痛感觉异常.++afrequencyofcases(%)referingimprovementofsymptonsL.L.Lowerlimbs++p<0.0001Compariosnwith安慰剂(FisherExactProbabilitytest).CastañoG,MasR,IllnaitJetal:Angiology2001,52:115-125%++++第39页/共46页抑制脂质过氧化无药物毒性.优秀的耐受性指标