复发转移性结直肠癌药物治疗进展李进

复发转移性结直肠癌药物治疗进展李进第1页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第2页/共38页复发转移大肠癌化疗基本原则一线：奥沙利铂或伊立替康组成的方案二线：伊立替康与奥沙利铂交替5-Fu，伊立替康，奥沙利铂都要用到恰当地联合单抗可以延长生存期第3页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第4页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第5页/共38页伊立替康+奥沙利铂+5Fu/LV作者时间近期有效率SouglakosJ.200257%GoetzMP200378%追求近期有效率是主要目的第6页/共38页FOLFOXIRI比FOLFIRI病例数：203/276FOLFOXIRI45%(21月)FOLFIRI31%(16.5月)

（P>0.05）明显的毒副作用需要进一步研究SouglakosJ.2004第7页/共38页如何创造根治的机会?入组病人:晚期或复发RFOLFIRICPT-11180mg/m2d1LV 100mg/m2d1,25-FU 400mg/m2静注d1,25-FU 600mg/m222hd1,2FOLFOXIRICPT-11165mg/m2Oxali 85mg/m2LV 200mg/m25-FU3200mg/m248hFalconeetal.,ASCO2007第8页/共38页结果FOLFIRI

N=122FOLFOXIRI

N=122P-valueRR*(%)3460<0.0001CR+PR+SD*(%)6881R0切除(%)

(所有病人)6150.033R0切除(%)(肝脏)12360.017PFS(月)6.99.80.0006OS(月)16.7†23.60.042*独立评价;†67%2线FOLFOXFalconeetal.,ASCO2007第9页/共38页结论1.三药联合近期有效率高2.毒性相对较大3.适合有可能获得完全切除的患者4.不适合体质差，老年患者第10页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第11页/共38页以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗

可手术的转移性结直肠癌

EORTCIntergrouptrial40983

Nordlinger,et.al.TheLancet

2008;

371:1007-1016

第12页/共38页研究方案随机分组手术FOLFOX4FOLFOX4手术6周期(3月)病例数=364病人6周期(3月)第13页/共38页结果接受化疗接受手术%3-年PFS绝对差异Hazard

Ratio(ConfidenceInterval)P-value所有患者182182+7.3%

(28.1%to35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058符合条件患者171171+8.1%

(28.1%to36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041切除患者151152+9.2%

(33.2%to42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.025第14页/共38页FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗

FOLFIRI

对照LV5FU主要目标：DFS

Ychouetal,ASCO2008第15页/共38页研究方案随机分组手术FOLFIRI12周期病例数=153病人LV/5-FU12周期病例数=153病人结果：

1-yearDFS:63%比77%;

2-yearDFS:46%比51%第16页/共38页第17页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第18页/共38页游击战术-OPTIMOX1

DeGramontetal.,ASCO20046xFOLFOX7-12xsLV5FU2-6xFOLFOX7FOLFOX4623pts

R总剂量Oxali7801560

FOLFOX4

FOLFOX7RR(%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4神经毒 18.7 13.3第19页/共38页OPTIMOX-1/OPTIMOX-2F.Maindrault-Goebeletal.,ASCO20066x

FOLFOX7-停止化疗-FOLFOX76x

FOLFOX7-12xsLV5FU2-FOLFOX7R

OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 PRR(%)5653PFS（周） 36.0 28.00.01结论:LV5FU维持治疗能够延长无疾病进展生存第20页/共38页OPTIMOX-1/OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P值ORR60%59%NS2ndORR21%25%NS奥沙利铂再应用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.05第21页/共38页LV5FU的维持治疗有利于延长PFS和OS,特别是预后不良的患者结论

第22页/共38页GISCAD-Trial未能切除mCRC2个月持续治疗,2个月停止与持续4个月治疗进行评估主要研究终点:OSRFOLFIRI评价疗效4mos病例=336(LabiancaASCO2006#3505)第23页/共38页GISCAD:总结EfficacyFOLFIRI

ContN=163FOLFIRI

IntN=168RR(%)33.636.5PFS(mo)6.56.2OS17.616.9G3/4(%)Diarrhea3.63.2结论:有效率没有差别毒副作用相似(包括3/4级中性粒细胞减少,腹泻,恶心/呕吐;疲劳)提示间歇FOLFIRI治疗可行(提高生活质量?)(LabiancaASCO2006#3505)第24页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第25页/共38页序惯还是联合？

CAIROstudyCKTO2002-2007R卡培他滨依立替康卡培他滨+奥沙利铂1stline2ndline3rdline序惯联合卡培他滨+依立替康卡培他滨+奥沙利铂第26页/共38页

毒性反应(%)序贯卡培他滨

n=397联合

XELIRI

n=398

p-value手足综合症1260.002腹泻1126<0.001恶心4100.004呕吐390.0002口腔炎<120.16血栓形成/栓塞*7100.20中性粒细胞减少性发热<17<0.001*全部级别的毒性一线治疗的3/4级毒性反应KoopmanMetal.Lancet2007;370:134-42第27页/共38页安全性手足综合症:

(13%,vs6%,p=0.0009)

腹泻(10%,vs25%,p<0.0001),

粒缺性发热(1%,vs6%,p=0.0001)有效率

OS:16.3月:17.7月(p=0.2).

序贯治疗可作为一个有效的选项，用于体质弱的患者序贯联合第28页/共38页当前面临的几个关键问题二药联合还是三药联合？肝转移的药物治疗？持续还是打打停停？序贯还是联合？联合分子靶向治疗的原则第29页/共38页Crystal临床研究PFSTime(mos)PFSEstimateHR=0.851(95%CI:0.726–0.998)Stratifiedlog-rank,pvalue=.04798.9mos8mosCetuximab+FOLFIRI,n=599FOLFIRI,n=5991.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.7024681012141618201-yearPFSrate,23%vs.34%PatientsatRiskFOLFIRI599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251ReprintedwithpermissionVanCutsem,2007.第30页/共38页疗效和预后预测的标记物疗效预测标记物：KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗预后判断标记物：18号染色体长臂（18q）缺失某些分子标记物具有上述两种作用胸腺嘧啶合成酶（Thymidylatesynthase）表达1.LièvreA,etal.CancerRes2006;66:3992–3995;2.SargentDJ,etal.JClinOncol2005;23:2020–2027;3.Martínez–LópezE,etal.Gastroenterology1998;114:1180–1187;4.EdlerD,etal.JClinOncol2002;20:1721–1728第31页/共38页EGFR的传导通路第32页/共38页有效率

(%)5937010203040506070CRYSTAL(540例)OPUS

(233例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔+FOLFIRI西妥昔

+FOLF0XCRYSTAL–KRAS野生型:HR=0.68p=0.017进展风险降低32%OPUS–KRAS野生型:HR=0.57p=0.016进展风险降低43%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618月无进展生存0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012月无进展生存西妥昔+化疗（KRAS野生型）第33页/共38页K-RAS无突变张娟娟K-RAS突变国家足球队第34页/共38页回顾性分析

作者方案病例数

(野生:突变)有效率,

人数(%)野生突变LièvreA,etal.1

西妥昔±化疗89(65:24)26(40)0(0)BenvenutiS,etal.2

帕尼或西妥昔或西妥昔+化疗48(32:16)10(31)1(6)DeRoockW,etal.3西妥昔或

西妥昔+伊立替康113(67:46)27(41)0(0)FinocchiaroG,etal.4

西妥昔±化疗81(49:32)13(27)2(6)DiFioreF,etal.5

西妥昔+化疗59(37:22)12(32)0(0)Khambata-F