B细胞淋巴瘤诊疗规范昆明

B细胞淋巴瘤诊疗规范昆明第1页/共109页

美国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋71181531结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要类型的地区分布特点第2页/共109页如何学习规范化诊断与治疗？规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部第3页/共109页DLBCL的异质性和复杂性*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia

。2007年3月弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤<1血管内大B细胞淋巴瘤<1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型<1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤<1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤<1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤<1第4页/共109页介于Burkitt和DLBCL之间

不能分类的B细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL第5页/共109页介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表达CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”第6页/共109页DLBCL的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％NON-GCB5Y-OS

35％P＜0.00140-60％DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67有一定的预后意义2006ASCO

No:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005第7页/共109页一线巩固ASCTNCCN推荐的DLBCL治疗方案第8页/共109页NCCN中R在DLBCL的变化及原因I-II期

2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP±R+RT2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RTIII-IV期

2003: 6-8xCHOP+R(>60)2004/2005:6-8xCHOP+R(>60)6-8xCHOP±R(≤60)2006/2007:6-8xCHOP+RRF：LDH/2MG，60岁，PS2，Bulk；IPI≥2可行临床试验（SCT）睾丸、副鼻窦和骨髓侵犯应预防CNSL第9页/共109页RCHOP一线治疗DLBCL证据GELA,RICOVER60,MintR-CHOP-21是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14是3类证据的推荐方案无不良预后因素I期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗肿瘤直径大于5-10cm可放疗对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实第10页/共109页弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗

aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁第11页/共109页MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)第12页/共109页初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91第13页/共109页2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

第14页/共109页CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo

(n=350)*(%)

86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)

68%

15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005*可评估患者类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):缓解率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91第15页/共109页p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存淋巴瘤相关死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19第16页/共109页p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存(n=413)(n=410)第17页/共109页

证实-1

1.

CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%第18页/共109页2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?

第19页/共109页

无失败生存TTF的亚组比较CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529第20页/共109页

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006无事件生存第21页/共109页

证实-22.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%

在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%第22页/共109页PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL

(MInT研究):小结

美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001第23页/共109页DSHNHL

09/2000风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块病变and/orIPI=1MInT后年轻高危老年OS100%EFS>95%年轻低危第24页/共109页CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计CHOPRRStageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14第25页/共109页DSHNHL

09/2000目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and/orIPI=1OS90%EFS~75%年轻高危老年年轻低危

MInT后第26页/共109页CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放疗Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计+/-放疗Bulk/EIPI=1和/或„大包块“的治疗6R－CHOP21VS6R－CHOP14第27页/共109页弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

第28页/共109页CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤18~60岁aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4随访Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.第29页/共109页研究结果：已入组346例;216例随机.中位年龄72岁.中位观察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年龄48岁,LDH>N97%,III~IV96%,ECOG>135%疗效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎,腹泻,感染。治疗相关死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.第30页/共109页目前结论8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。第31页/共109页弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

第32页/共109页美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5

随机CHOP-21x8

周期(每3周)美罗华

+CHOP-21x8周期

(在CHOP疗程的第一天使用)

侵袭性NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁

未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计第33页/共109页

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83% ORR69%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率806040200

美罗华-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10第34页/共109页GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年EFS继续获得改善R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%第35页/共109页GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年OS继续获得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%第36页/共109页GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

获得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%第37页/共109页CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：评估(10年随访)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)第38页/共109页1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99第39页/共109页PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

缓解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu

后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%第40页/共109页无进展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

第41页/共109页0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

总生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%第42页/共109页编号方案PFS3年16xCHOP-1447.2%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0528xCHOP-1453.0%36xCHOP-14+8xR66.5%48xCHOP-14+8xR63.1%OS3年66%P<0.056/8xCHOP-14VS6/8xCHOP-14+8xRP<0.0568%78%72%DLBCL的一线治疗－RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

R-CHOP在OS及EFS方面均显著优于CHOP6xCHOP-14Vs8xCHOP-14EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和6xCHOP-14+8xRVs8xCHOP-14+8xROS及EFS均无显著性差异

6xCHOP-14+8xR从疗效及安全性两方面评估为最佳方案P>0.05P>0.05第43页/共109页6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL(RICOVER60研究):小结Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-108疗程美罗华＋6/8疗程CHOP-14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华＋6疗程CHOP-14是最佳方案第44页/共109页R-CHOP14vsR-CHOP21治疗老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80岁aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8随机化至少观察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.第45页/共109页研究结果202例随机,201例治疗.中位年龄72岁.中位随访2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B症状完成8疗程无进展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%疗效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14组更常见,如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少,住院等.

两组间无差异。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.第46页/共109页

中期分析结论和R-CHOP14比较，R-CHOP21疗效更好，副作用很少。更适合治疗老年DLBCL。第47页/共109页IPI=06xR-CHOP低风险8R+6–8CHOP21/14高风险试验性密集治疗(临床试验)8R+8CHOP21/14≤60岁>60岁>60岁R-CHOP或姑息>80岁伴并发疾病DLBCL一线治疗路径第48页/共109页R-化疗试验性治疗HDT＋自体移植≤65岁CR/PRSD/PD>65岁试验性治疗姑息治疗不适合顽固性和首次复发路径第49页/共109页关于滤泡性淋巴瘤的一些问题分级肿瘤学家希望简化或取消分级FL的I-IIIa级考虑为单一类型，不再分级FL的IIIb级考虑为DLBCL的一个“滤泡性”变异型弥漫区域亚型/变异型胃肠滤泡淋巴瘤儿童滤泡淋巴瘤原位滤泡淋巴瘤（滤泡内）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤第50页/共109页FL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞>15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCL第51页/共109页FL治疗原则Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和扩大野)化疗±RT观察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验2008NCCN

治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗第52页/共109页FL的放疗I-II期FL占22～33%扩大野或受累野照射剂量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射

III期患者5年PFS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205第53页/共109页受累淋巴结区数量模型颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结第54页/共109页FL预后因子GELF标准受累淋巴结区≥3个，直径≥3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径≥7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血病（恶性细胞>5.0×109/L）FLIPI年龄≥60岁AnnArbor分期III~IV期血红蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴结区数量≥5第55页/共109页凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy±全身治疗FL治疗（NCCN）第56页/共109页Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!滤泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大学回顾(1960–1996)第57页/共109页化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状第58页/共109页免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？第59页/共109页

一线诱导治疗－三个随机对照的临床试验M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCP第60页/共109页CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:研究设计(M39021) 321位滤泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53岁

未接受过治疗

可测量病灶

组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)美罗华+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美罗华+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23第61页/共109页

缓解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu

)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率MarcusR,etal.Blood2005;105:1417–23第62页/共109页R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:疾病进展时间(TTP)(随访53月)MarcusR,etal.

Blood2006;108:Abstract481第63页/共109页probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存

(OS)(随访53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481第64页/共109页CVP±美罗华治疗初治滤泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

发生例数(%)

CVP(n=158)美罗华+CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)第65页/共109页CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病进展时间34月15月

<0.00013年总生存率83％77％0.029第66页/共109页随机6-8xCHOP

6-8x美罗华+CHOPCR,PRCR,PR随机干扰素维持治疗干细胞移植干扰素维持治疗<60岁60岁CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第67页/共109页CHOP±美罗华治疗初治

滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全缓解

35(17%)

44(20%)

PR

部分缓解

150(73%)170(77%)

MR

微小缓解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病进展

7(3%)2(1%)

OR

总缓解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第68页/共109页与化疗相比,R-CHOP一线治疗显著改善：

反应率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年随访结果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallA第69页/共109页CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结Buske,etal.Blood2006:482

美罗华＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华＋CHOP

是一线治疗FL的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年总生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)第70页/共109页美罗华375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m²IVd1+2氮芥3x3mg/m²POd1–5强的松25mg/m²POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75岁均初治患者随机MCPx6周期(每4周1次)美罗华+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美罗华+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干扰素维持治疗MCP±美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023)HeroldM,etal.Blood2006:484第71页/共109页MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

缓解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2006:484第72页/共109页MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

无进展生存率(PFS)(随访48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未达到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2006:484MCP:中位29月R-MCP:中位未达到第73页/共109页MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

总生存率(OS)(随访48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未达到MCP:中位生存未达到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2006:484第74页/共109页MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：

小结M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果

M39021-美罗华+CVP,MarcusetalGLSG2000-美罗华+CHOP,Hiddemannetal美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2006:484第75页/共109页

美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效 #提高缓解率,尤其是完全缓解率 #延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处第76页/共109页研究方案随访时间无病生存总生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未达到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存第77页/共109页美罗华改变了FL的临床病程1,2

美罗华改变了FL的治疗1.FisherR,etal.

JClinOncol2005;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.时间(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCAdata第78页/共109页B细胞淋巴瘤维持治疗,共识与探索

第79页/共109页为什么要维持治疗淋巴瘤的特点：相当一部分是潜在根治性因此淋巴瘤治疗的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP…….如何来提高治愈率/OS…增加化疗剂量（HD－chemo）新型药物：免疫化疗……超大剂量化疗（PBSCT/Allo-BMT)缓解后的维持治疗逐渐受到人们的重视第80页/共109页哪些类型的淋巴瘤需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤（复发）弥漫大B细胞性淋巴瘤？套区细胞性淋巴瘤？复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗？第81页/共109页惰性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福经验,1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530第82页/共109页复发FLCHOP每21天1次，最大6个疗程利妥昔单抗+CHOP每21天1次，最大6个疗程随机化观察利妥昔单抗维持*利妥昔单抗*375mg/m2

每3个月1次，持续2年或直至复发CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:方案

vanOersal.Blood2005;106:Abs.353第83页/共109页利妥昔单抗维持

中位:51.6月观察

中位:14.5月012345p<0.0001EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:中位PFS无进展生存时间延长36月

Probability1.00.80.60.40.20vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年第84页/共109页利妥昔单抗维持3年85.1%观察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:OSvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年第85页/共109页观察利妥昔单抗维持CHOP诱导治疗p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP诱导治疗年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345EORTC20981研究

中位PFS:根据诱导治疗分组分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbabilityvanOers

al.Blood2005;106:Abs.353第86页/共109页研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程

61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月利妥昔单抗维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.第87页/共109页清除微小残余病灶延长无病生存时间利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤KeyMessage第88页/共109页

患者(%)1987–19961976–19861960–1975年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010滤泡性淋巴瘤治疗前瞻第89页/共109页侵袭性淋巴瘤的维持治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）!滤胞淋巴瘤3级（FL-G3）套区细胞性淋巴瘤(MCL)T-细胞性淋巴瘤第90页/共109页FollicularLymphomaAndDLBCL:

SurvivalandFailure-FreeSurvivalFollicularLymphomaDiffuselargaeB-cellLymphoma年生存率年生存率CASFFSCASFFS第91页/共109页药物与肿瘤的相互作用药物对肿瘤作用→药物杀伤肿瘤细胞的模式

①I级动力学

②0级动力学第92页/共109页DLBCL淋巴瘤现状临床疗效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年复发率达30％-40％治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性在FL中有很高的有效性复发/难治MCL也有疗效在DLBCL少有相关研究报道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.第93页/共109页InternationalIndexandPrognosisShippMA.Blood1994;83:1165–73.第94页/共109页CHOP-DLBCL曾经的一线标准方案

总生存率比较

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存预测CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)第95页/共109页GELA-LNH98.5:5-yearEFS100806040200

0 1 2 3 4 5 6 7FeugierP,etal.JClinOncol2005Yearsp=0.00