BPH的药物联合治疗

BPH的药物联合治疗第1页/共49页BPH药物联合治疗LUTS1受体阻滞剂＋5还原酶抑制剂多沙唑嗪＋非那雄胺1受体阻滞剂＋M受体阻滞剂多沙唑嗪＋托特罗定LUTS＋ED1受体阻滞剂＋PDE5还原酶抑制剂多沙唑嗪＋西地那非第2页/共49页BPH药物联合治疗1受体阻滞剂＋5还原酶抑制剂第3页/共49页BPH的症状产生机制第4页/共49页5还原酶抑制剂的作用机制第5页/共49页1受体阻滞剂的作用机制ChatelainCetal.BenignProstatichyperplasia.2000第6页/共49页PREDICT研究ProspectiveEuropeanDoxazosinandCombinationTherapyTrial前瞻性、随机、双盲、对照研究试验中心法国、德国、意大利、荷兰、比利时、卢森堡、英国的90个试验中心KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-126第7页/共49页试验设计KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-1261第8页/共49页结果：IPSS与基线值的改变多沙唑嗪(n=249)非那雄胺(n=237)多沙唑嗪+非那雄胺(n=261)安慰剂(n=252)*†*†–10–9–8–7–6–5–4–3–2–10–8.3±0.4–6.6±0.4–8.5±0.4–5.7±0.4*p<0.0001vs安慰剂;†p<0.01vs非那雄胺KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-126第9页/共49页结果：Qmax与基线值的改变多沙唑嗪(n=236)非那雄胺(n=228)多沙唑嗪+非那雄胺(n=252)安慰剂(n=245)*†*†0.00.51.01.52.02.53.03.54.03.6±0.31.8±0.33.8±0.31.4±0.34.5*p<0.0001vs安慰剂;†p<0.0001vs非那雄胺KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-126第10页/共49页急性尿潴留及TURP的发生率

多沙唑嗪(n=275)非那雄胺(n=264)多沙唑嗪＋非那雄胺(n=286)安慰剂(n=269)急性尿潴留0.0%1.1%0.0%1.5%TURP0.4%1.1%0.0%2.6%急性尿潴留或TURP0.4%1.9%0.0%2.6%KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-126第11页/共49页在一年的治疗中，多沙唑嗪改善BPH症状和尿流率显著优于非那雄胺联合治疗并不能提高多沙唑嗪单药治疗的疗效三种治疗方案都良好耐受，联合用药的不良事件多于单独用药非那雄胺未体现出减少AUR和手术的特点PREDICT：结论KirbyR,etal.Urology2003;61(1):119-126第12页/共49页PREDICT：带来的疑问经过一年的治疗中，非那雄胺的疗效与安慰剂等同在1受体阻滞剂的基础上加用非那雄胺并不增加疗效这些结果是否与其它试验的结果一致？第13页/共49页MTOPS研究MedicalTherapyofProstaticSymptom规模最大、时间最长的BPH药物治疗研究研究1受体阻滞剂、5还原酶抑制剂、两类药物联合应用的长期疗效McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第14页/共49页试验设计McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第15页/共49页第一终点(*)检测药物治疗是否能够阻止或延缓BPH的临床进展，临床进展的定义如下：AUA症状评分增加4分以上发生AUR尿失禁因BPH导致的肾功能不全反复尿路感染(*)DefineasthetimefromrandomizationtothefirstoccurrenceofanyofthefiveBPHprogressioneventsdefinedabove临床方案McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第16页/共49页第二终点需要BPH相关的侵入性手术评估AUA症状评分，Qmax,QoL,等临床方案McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第17页/共49页PSA基础值与终点事件的关系每100患者年中的终点数PSA<1.4PSA＝1.4~1.9PSA>4.0McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398P<0.001第18页/共49页前列腺体积基础值与病情进展McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第19页/共49页BPH临床进展：

第1年的结果与PREDICT相似McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第20页/共49页联合治疗的终点发生率最低(5.5年)McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-239834％39％66％危险性下降多沙唑嗪非那雄胺联合治疗第21页/共49页治疗4年后AUA评分的改善安慰剂多沙唑嗪非那雄胺多沙唑嗪＋非那雄胺AUA评分较基线值的改变多沙唑嗪显著优于非那雄胺(P=0.002)联合治疗显著优于单药治疗(P<0.05)McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第22页/共49页治疗4年后Qmax的改善安慰剂多沙唑嗪非那雄胺多沙唑嗪＋非那雄胺Qmax较基线值的改变(mL/s)多沙唑嗪优于非那雄胺联合治疗显著优于单药治疗(P<0.01)McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第23页/共49页AUR发生率(5.5年)多沙唑嗪可以延缓AUR的发生非那雄胺可以减少AUR的发生联合治疗效果最佳而总的AUR发生率都较低McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第24页/共49页手术发生率(5.5年)多沙唑嗪可以推迟进行手术的时间非那雄胺可以减少手术的比率联合治疗效果最佳总的手术率都较低McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第25页/共49页不良事件发生率

不良事件(%)安慰剂多沙唑嗪非那雄胺联合治疗ED3.323.564.535.11

性欲低下1.401.562.362.51

射精异常0.831.101.783.05

头晕2.294.412.335.35

体位性低血压2.294.032.564.33

乏力2.064.081.564.20

嗜睡0.370.820.390.78McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第26页/共49页MTOPS结论BPH总体的病情进展非常缓慢BPH病程进展中，主要是症状的进展，AUR和需要手术治疗的比率较低不同PSA水平、前列腺体积大小的患者病情进展不同McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第27页/共49页MTOPS结论治疗的前期（第一年），多沙唑嗪疗效显著优于非那雄胺，联合治疗不带来进一步改善长期治疗，多沙唑嗪和非那雄胺都有显著疗效，并延缓病情发展多沙唑嗪改善症状优于非那雄胺非那雄胺减少AUR和手术优于多沙唑嗪联合治疗的长期疗效最好，终点事件降至最低McConnell,etc;NEJM;2003,349:2387-2398第28页/共49页BPH联合用药1受体阻滞剂作为首选用药缓解LUTS，1受体阻滞剂起效快，疗效好，良好耐受BPH进展中约80％是症状的进展MTOPS试验证实了联合治疗在BPH长期治疗中的作用选择联合治疗，应考虑危险性高的患者

如：前列腺体积>40ml、PSA水平>4ng/ml其他因素：如年龄、经济能力等总结：BPH的药物治疗第29页/共49页JiYoulLeeetal,BJU,June,2004BPH的药物联合治疗BPH+OAB1受体阻滞剂＋M受体阻滞剂第30页/共49页前言BPH药物治疗－“Classceiling?”估计>50%的由BPH导致BOO患者会出现OAB症状，（有研究提示为30％－60％）BOO导致的膀胱压力增高是OAB的主要原因-blocker改善IPSS约5－6分，5-inhibitor约3－4分，联合治疗约6－7分“Classceiling?”第31页/共49页试验设计美国和韩国两个中心前瞻性研究，入选204有症状的BOO患者排除标准：PSA>6ng/ml曾做过手术，或正在使用受体阻滞剂，M受体阻滞剂，非那雄胺有心，脑，肾疾病，糖尿病的患者JiYoulLeeetal,BJU,June,2004第32页/共49页试验设计进一步检查：IPSS,DRE和试验室常规检查：尿常规，PSA，肌苷等特殊检查：压力－流率测定PVR（通过TRUS）60名PVR>150ml的患者被排除最终入选144名患者JiYoulLeeetal,BJU,June,2004第33页/共49页试验设计通过尿动力学检查，>10cmH2O为区分BOO及BOO合并OAB的标准所有患者使用多沙唑嗪（可多华，Cardura）2－4mg治疗3个月，如果IPSS减少3分以上作为有效标准。否则，加用tolterodine2mgBid2个月评价各组治疗效果（具体分组情况见后）JiYoulLeeetal,BJU,June,2004第34页/共49页患者基线情况53％的患者是单纯BOO，47％的患者同时有BOO合并OABBOO/OAB患者年龄显著偏大，IPSS评分更高PSA,Qmax,PVR无显著差异JiYoulLeeetal,BJU,June,2004第35页/共49页试验结果14476（53％）68（47％）16（21％）60（79％）24（35％）44（65％）YesYesNoNo6(37%)32（73％）第36页/共49页副作用分析头晕体位性低血压口干因口干停药AUR可多华2％(3/144)1.3%(2例)000可多华/tolterodine27%(16/60)2例2例JiYoulLeeetal,BJU,June,2004两例AUR患者停用托特罗定并留置尿管24小时后均缓解。第37页/共49页结论对于单纯BOO和BOO合并OAB，可多华单用及联合治疗总体疗效85％可多华对单纯BOO患者疗效达79％对BOO合并OAB患者，联合治疗可以提高疗效73％联合治疗的安全性更高于托特罗定单药治疗?（NoAnswer）JiYoulLeeetal,BJU,June,2004第38页/共49页BPH药物治疗AddOABMedicationContinueFailureSuccess第39页/共49页BPH的药物联合治疗BPH+ED1受体阻滞剂＋PDE5还原酶抑制剂DeRoseAF,etal.InternationalJ.ofImportenceResearch.2002;14:50-53第40页/共49页年龄、LUTS与性功能的下降012345678950-59岁60-69岁70-79岁IPSS=0IPSS1-7IPSS8-19IPSS>19每月进行性行为的次数MSAM-7在7个国家的调查AgeeffectLUTSeffectLUTSeffectLUTSeffect第41页/共49页可多华对性功能有改善作用JOHNM.FITZPATRICKandFRANÇOISDESGRANDCHAMPS*，2005BJU第42页/共49页可多华与万艾可具有协同作用？海绵体的收缩受到两方面的调节交感神经通过去甲肾上腺素抑制勃起作用非肾上腺素能系统通过NO起到血管扩张的作用万艾可抑制5-磷酸二酯酶，促进NO的释放多沙唑嗪可通过抑制交感神经，拮抗去甲肾上腺素的抑制作用万艾可与多沙唑嗪联合治疗ED具有合理性第43页/共49页万艾可和可多华联合

治疗非器质性ED的探索性试验60