天然高分子生物医学材料论述

天然高分子生物医学材料

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人们对生命科学浓厚兴趣在于人类本身就是生命．人们对生物医高分子重视与关切是因为组成人类肌体基本物质，诸如蛋白质、核糖核酸、多糖、一些脂质都是高分子化合物；人类肌体皮肤、肌肉、组织和器官都是由高分子化合物组成。天然高分子材料是人类最早使用医学材料之一。

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五十年代中期，因为合成高分子大量涌现，曾使这类材料退居次要地位。然而，因为天然材料含有不可替换优点，它多功效性质和与生体相容性，生物可降解性，加之对它改性与复合，人们一直没有放弃对它深入研究，尤其是最近对杂化材料研究需要，更显示出它特点，成为不可缺乏主要生物医学材料之一。

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当前天然高分子生物医学材料主要有天然多糖类材料和天然蛋白质材料二大类。因为它们结构和组成差异，表现出不一样性质，应用领域也不完全一样。不过，相同

之处于于它们在体内很轻易降解，降解产物对人体无毒且可为人体所吸收，参加人体代谢循环，所以含有广泛潜在用途。

天然高分子生物医学材料论述第4页第一节天然多糖类材料

天然高分子生物医学材料论述第5页多糖是因为许多单糖分子经失水缩聚，经过糖苷键结合而成天然高分子化合物，多糖水解后假如只产生一个单糖则称为均聚糖如纤维素、淀粉等，最终水解产物是二种或二种以上单糖则称为杂聚糖如菊粉等。自然界广泛存在多糖主要有：

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１植物多糖，如纤维素、半纤维素、淀粉、果胶等。２动物多糖，如甲壳素、壳聚糖、肝素、硫酸软骨素等。３琼脂多糖，如琼脂、海藻酸、角叉藻聚糖等。４菌类多糖，如Ｄ—葡聚糖、Ｄ—半乳聚糖、甘露聚糖等。５微生物多糖，如右旋糖酐、黄原胶、凝乳糖、出芽短梗孢糖等。研究较多多糖类材料为纤维素、甲壳素和壳聚糖。天然高分子生物医学材料论述第7页一、纤维素

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纤维素是由Ｄ－吡喃葡萄糖经由β１，４糖苷键连结高分子化合物，含有不一样构型和结晶形式，人们发觉纤维素已经有１５０多年，不过因为它结构复杂性，至今依然不能说对其十分清楚。纤维素分子呈长链状，是一个结晶性高分子化合物，不一样种纤维素之间结晶结构存在差异，天然纤维素属纤维Ｉ型，再生纤维素属纤维Ⅱ型。用强碱处理天然纤维，结晶结构发生改变，由Ｉ型变为ＩＩ型。天然高分子生物医学材料论述第9页

纤维结晶程度在不一样天然纤维间也存在差异，普通来说，伴随结晶程度提升其抗张程度、硬度、密度增加，但弹性、韧性、膨润性、吸水性、化学反应性下降。精制天然纤维素其结晶度约为７０％，丝光纤维约为４８％，再生纤维约为３８％～４０％。无定形区纤维分子排列杂乱，因而较易进行化学反应。纤维素是一个非还原性碳水化合物，不溶于水和普通有机溶剂，但能溶解于一些碱性溶剂和高浓度无机酸溶液如铜胺碱、季胺碱亦可溶解于若干种盐浓水溶液中。

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纤维素每一个葡萄糖单元含有三个羟基，有８种取代可能性，假如各羟基含有相等反应机会，且已取代羟基对未取代羟基不产生影响，从理论上讲基取代度可达３０。不过因为它结晶性和Ｃ２、Ｃ３和Ｃ６反应活性不一样，其取代度普通均在０～３．０之间。天然高分子生物医学材料论述第11页

纤维素在医学上最主要用途是制造各种医用膜，这种纤维膜制造反应包含以下三个步骤：

天然高分子生物医学材料论述第12页１化学改性生产可溶性或热塑性纤维素衍生物；２用溶液烧注或溶融法形成薄膜；３对纤维素衍生物进行处理得到再生纤维素。

天然高分子生物医学材料论述第13页当前再生纤维素生产主要有以下三种技术：

天然高分子生物医学材料论述第14页１铜氨法：将纤维素溶于铜氨溶液中形成可溶性络合物，然后与酸反应再生。２粘胶法：纤维素与碱和二硫化碳反应，生成黄原酸，然后与酸反应再生。３热塑性醋酸纤维素与碱反应水解再生。

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干燥状态再生纤维素膜比较脆，不易得到满意结果，所以常需加入甘油做增塑剂，因为进行了增塑和膜湿敏性等原因故应适当保留。天然高分子生物医学材料论述第16页再生纤维素（铜珞玢）：是当前人工肾使用较多透析膜材料，对溶质传递，纤维素膜起到筛网和微孔壁垒作用。一个再生纤维素（铜珞玢）在临床上虽取得极大成功，然而经过长久连续使用也可能引发诸如神经障碍、色素沉积等弊端，未移除中分子量物质在体内蓄积亦可引发病理症状和出现暂时性白细胞降低症。天然高分子生物医学材料论述第17页

另一个再生纤维素制造方法是利用醋酸纤酸素脱乙酰化方法进行再生。方法是将醋酸纤维素用四甲基砜增塑，再用熔融挤出法制成空心纤维，然后用氢氧化钠进行水解反应，四甲基砜在水解反应中移除并以甘油取代之。醋酸纤维素性质主要取决于乙酰化程度，增塑剂性质和百分比，亦取决于纤维素分子链长。醋酸纤维素膜，主要用于血透析系统全氟代酰基纤维素：用于制造膜式肺、人工心瓣膜、人工细胞膜层，各种导管、插管和分流管等。天然高分子生物医学材料论述第18页

纤维素及其衍生物还能够用作载体进行各种酶固定，微胶囊制备和药品释放系统，齿科修补材料和止血剂。天然高分子生物医学材料论述第19页二、甲壳素与壳聚糖

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甲壳素学名为１，４—２—乙酰胺基—α—脱氧—β—Ｄ葡聚糖。壳聚糖是甲壳素脱去部分乙酰基后产物。甲壳质及壳聚糖化学结构与纤维素十分相同，它们之间差异在于分子长链上每个葡萄糖单元上C2上所接基团，所接基团为乙酰胺基是甲壳素，所接基团为氨基（-NH2）是壳聚糖，而纤维素分子所接基团为羟基（-OH）

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甲壳素是一个起源于动物天然多糖，在自然界中产量仅次于纤维素而居第二位，也是现今所发觉众多天然多糖中仅有含有显著碱性天然多糖。甲壳素发觉至今已经有一百多年历史，但它发展比较迟缓。１９７７年，在美国波士顿召开第一届甲壳素／壳聚糖国际学术讨论会之后，发觉含有极大潜在应用价值和辽阔发展前景才逐步受到人们普遍重视。天然高分子生物医学材料论述第23页壳聚糖呈白色或灰白色，略有珍珠光泽，半透明无定形固体，约在185℃分解，不溶于水和稀碱溶液，可溶于稀有机酸和部分无机酸（盐酸），但不溶于稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸、草酸等。壳聚糖作为溶液被存放和使用时，需处于酸性环境中但因为其缩醛结构存在使其在酸性溶液中发生降解，溶液粘度随之下降，假如加入乙醇、甲醇、丙酮等可延缓壳聚糖溶液粘度降低，以乙醇作用最显著。壳聚糖化学性质天然高分子生物医学材料论述第24页

因为甲壳质含有羟基，壳聚糖同时含有羟基和氨基，二者能够经过酚化、羧基化、羟基化、氰化、醚化、烷化、酯化、醛亚胺化、叠氮化、成盐、螫合、水解、氧化、卤化、接枝与交联等反应生成各种不一样结构和不一样性能衍生物。天然高分子生物医学材料论述第25页甲壳素和壳聚糖制备当前工业上生产甲壳素主要原料是虾蟹壳。甲壳素和壳聚糖制备方法比较简单，工艺已很成熟。分析表明，虾壳和蟹壳主要成份是碳酸钙、蛋白质、甲壳素以及少许色素，所以，甲壳素提取过程也就是甲壳质与无机盐和粗蛋白分离过程。天然高分子生物医学材料论述第26页

1.酸脱钙：通常取粉碎干蟹壳用质量分数为5％－10％稀盐酸浸泡24h，盐酸溶液以浸没蟹壳为准，用清水洗涤数次，抽滤完成脱钙。

2.碱脱蛋白：再用质量分数为6％－10％氢氧化钠溶液浸没除钙，然后将蟹壳用水浴加热至沸腾并保温lh左右，抽滤，滤渣用清水洗涤至中性，这一步主要是脱蛋白过程。

3.脱色过程：可在紫外线作用下完成或用质量分数为0.6％高锰酸钾浸泡10－20h，过滤，用清水洗至中性，然后用质量分数0.6％亚硫酸氢钠漂白10－20h，过滤用清水洗涤至中性，干燥即可得到甲壳质。天然高分子生物医学材料论述第27页

甲壳素和壳聚糖制备方法比较简单，工艺已很成熟。采取虾或蟹壳，经清洗后浸酸脱钙，再用碱液脱除蛋白即得到甲壳素。如继续以浓碱去乙酰基则得到壳聚糖。壳聚糖脱乙酰化度和分子量是其两项主要参数。

天然高分子生物医学材料论述第28页另外不一样原料（蟹虾壳、海蟹壳、对虾壳、河虾壳和蚕蛹）用同一方法在相同条件下制备壳聚糖，收率分别为13.6%、12.3%、10.5%、8.70%、l.8%，可见螫虾壳和海蟹壳是首选原料。另外，还可用酶法、微波法制备壳聚糖。天然高分子生物医学材料论述第29页当前甲壳低聚糖主要制备方法是化学法、糖转移法和酶解法。化学法主要有：氟化氢降解法、酸水解法、氧化法；酶降解法有：专一性酶降解法和非专一性酶降解法。当前大多数采取化学法提取甲壳低聚糖，但此法单糖含量高低聚糖收率低，分离过程复杂，而且环境污染严重，而酶降解法工艺简单，环境污染小，并能够控制聚合度。天然高分子生物医学材料论述第30页

甲壳素普通起源于甲壳类动物，因而发觉其有显著氨基酸含量，即使经过碱处理依然有大约0.５％氨基酸存在。但经过严格脱乙酰处理后，因为氨基酸可溶性，普通在壳聚糖中就不再含氨基酸，即使有也极其微量。壳聚糖金属离子含量正在引发人们逐步重视，因为过高金属对于制作医用具（比如血液透析膜）是不宜。天然高分子生物医学材料论述第31页

甲壳素在人体代谢路径有二：一是在溶菌酶作用下首先分解成低聚糖，然后经一系列化学反应，一部分以二氧化碳形式由呼吸道排出体外，另一部分则以糖蛋白形式为人体吸收利用。代谢路径天然高分子生物医学材料论述第32页甲壳质和壳聚糖应用壳聚糖是天然生物多糖甲壳质脱乙酰基衍生物，其存在自由氨基，含有十分活泼物理化学性质，因为壳聚糖含有没有毒副作用、良好生物相容性、可控生物降解性、无抗原性等特征。因为氨基性质活泼，可用很多基团和化学物质进行修饰或连上一些促进细胞生长细胞因子和激素等物质，所以壳聚糖及壳聚糖膜在生物医学、组织工程、药品缓释、细胞及酶固定化等许多方面有着十分广泛应用。天然高分子生物医学材料论述第33页尤其是近几年壳聚糖作为可降解生物材料在组织工程研究中己引发人们重视。另外壳聚糖在骨，肌腱、神经、皮肤和血营修复研究中都表现出良好应用前景。天然高分子生物医学材料论述第34页1医用纤维和膜材料用甲壳质、壳聚糖纤维制成手术缝合线己应用于临床。与传统羊肠线相比，用壳聚糖制成吸收型外科手术缝合线材料柔软，易打结，机械强度高，易被机体吸收，同时不改变皮肤胶原蛋白中羟脯氨酸含量，无炎症反应，还可用常规方法消毒，增加伤口抗张强度，加速伤口愈合。天然高分子生物医学材料论述第35页

甲壳素缝线力学性质良好，能很好地满足临床实践要求。在手术伤口愈合过程中，甲壳素缝线在体内抗张强度逐步下降。动物试验表明，埋植于家兔背部肌肉内１４天，其强度下降到原来４５％，２５天后下降至７％，但在体内完全溶解期限却比ＰＧＡ缝线长，大致需要６个月。天然高分子生物医学材料论述第36页

甲壳素缝线已经具备了可吸收性缝线基本要求，含有以下特点：１柔软性好，便于结扎；２含有创伤治愈效果，伤口修复快，创口平整漂亮；３可在体内生物分解，分解产物安全无毒；４对胰液、胆汁等碱性消化液耐受性高。

天然高分子生物医学材料论述第37页用壳聚糖制成医用纤维膜含有均匀、透明、手感好、柔软、良好透气性、吸水性和杀菌性等优点。中国纺织大学己成功地将壳聚糖无纺布、壳聚糖流涎膜、壳聚糖涂层纱布等各种医用敷料用于临床；其中用壳聚糖醋酸溶液制成壳聚糖无纺布，透气透水性能极佳，用于大面积烧、烫伤，能吸收组织渗出液，预防感染，效果很好。天然高分子生物医学材料论述第38页以甲壳质、壳聚糖为主要原料制成人工皮肤已应用于临床，青岛海洋大学亦成功研制出新型敷料一人造皮肤，该敷料在治疗过程中对创伤无刺激、无过敏、无毒性反应，且比常规疗法愈合速度快得多，是一个很好治创伤敷料。天然高分子生物医学材料论述第39页2凝血作用包扎用纱布经甲壳质粉末或壳聚糖溶液处理后包扎伤口就马上止血，并有消炎作用，伤口愈合速度提升75％，伤口长好后纱布不粘连，甚至不留痕迹。用壳聚糖制成止血海绵，能够马上止血，临床效果非常好。天然高分子生物医学材料论述第40页3抗肿瘤作用甲壳素、壳聚糖及其衍生物抑癌作用已被许多试验所证实。但关于甲壳质及其衍生物抑制癌细胞转移机理，还没有完全清楚。据推测，甲壳质及其衍生物癌细胞转移抑制机制并非基于免疫细胞活化或是诱导出杀肿瘤活性，而是甲壳质及其衍生物能和血管内皮表面粘附分子相结合，封锁癌细胞对血管内皮粘附和运动。甲壳质、壳聚糖及其衍生物能够妨碍癌症转移过程中各阶段转移性癌细胞与宿主间相互关系，也就是说抑制接著性，移动性与渗透性等癌细胞机能，使得癌细胞无法顺利转移。天然高分子生物医学材料论述第41页

甲壳质、壳聚糖及其衍生物免疫功效已被国际所公认。壳聚糖能有效地增加巨噬细胞吞噬功效和水解酶活性，经过增强机体非特异性免疫系统功效而抑制肿瘤生长。巨噬细胞激活后，除了本身吞噬杀灭肿瘤细胞等功效增强外，又能分泌各种免疫因子调整其它细胞免疫与体液免疫。另外，壳聚糖还可显著促进脾脏细胞生成抗体能力。4增强免疫天然高分子生物医学材料论述第42页5降低脂肪和胆固醇心、脑血管疾病，主要诱因是过量胆固醇及其脂质在血管内壁沉积引发动脉硬化，而且血管变狭窄，血液流动不通畅或者是毛细血管壁变脆造成破裂而造成出血。为预防心、脑血管病发生，必须调整体内胆固醇含量。调整路径有三条：降低吸收量；改变合成速度；加强降解和排泄。壳聚糖是聚阳离子很轻易与胆汁结合并全部排除体外，大大降低了胆固醇酶催化活性，妨碍了胆固醇转化吸收。同时壳聚糖能聚集在带负电荷脂肪周围，形成屏障妨碍脂肪消化酶活化从而妨碍了脂肪消化吸收。天然高分子生物医学材料论述第43页

利用壳聚糖作为被膜材料制造微胶囊进行细胞培养和人工生物器官，是其主要应用方面，借助于壳聚糖聚阳离子特征与海藻酸钠、羧甲基纤维素等带负电性高分子聚阴离子反应，可制备不一样形状微胶囊，使高浓度细胞培养成为可能。多孔质甲壳素海绵在口腔外科领域用作拔牙创伤、囊摘除、齿科切除部保护材料，不但可促进创伤愈合也轻易脱除，对细菌增殖也有一定抑制。天然高分子生物医学材料论述第44页壳聚糖能够形成一个坚硬、吸水性生物相容性膜，其吸水性较强，平衡吸水量可达５０％（Ｗ／Ｗ），壳聚糖膜还含有很好透氧性，壳聚糖可用作眼科敷料，在动物试验中发觉壳聚糖与动物眼膜相容性良好，而且能够生成较多成胶原和成纤细胞，有利于眼疾治疗。天然高分子生物医学材料论述第45页海藻酸海藻酸(Alginate)是存在于褐藻类中天然高分子，是从褐藻或细菌中提取出天然多糖，类似于细胞外基质中糖胺聚糖GAGs，无亚急性/慢性毒性或致癌性反应，可作为食用食品添加剂，也可作为支架材料用于医学用途，具备良好生物相容性。海藻酸很轻易与一些二价阳离子结合，形成凝胶。而且，其温和溶胶凝胶过程、良好生物相容性使海藻酸适于作为释放或包埋药品、蛋白与细胞微胶囊。当其6位上羧基与钠离子结合，就组成了海藻酸钠盐(SodiumAlginate)。

天然高分子生物医学材料论述第46页自八十年代以来，褐藻酸钠在食品应用方面得到新拓展。褐藻酸钠不但是一个安全食品添加剂，而且可作为仿生食品或疗效食品基材，因为它实际上是一个天然纤维素，可减缓脂肪糖和胆盐吸收，含有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖作用，可预防高血压、糖尿病、肥胖症等当代病。它在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内积累，正是因为褐藻酸钠这些主要作用，在国内外已日益被人们所重视。日本人把富含有褐藻酸钠食品称为“长寿食品”，美国人则称其为“奇妙食品添加剂”。

天然高分子生物医学材料论述第47页海藻酸钠基本性质(1)海藻酸钠是无臭、无味、淡黄色不定形粉末；(2)海藻酸钠易溶于水，糊化性能良好，加入温水使之膨化。吸湿性强，持水性能好，不溶于有机溶剂；(3)海藻酸钠稳定性以pH值6-11很好。pH值低于6时析出海藻酸，不溶于水；pH值高于11时又要凝胶，粘度在pH值7时最大，但随温度升高而显著下降。天然高分子生物医学材料论述第48页(4)海藻酸钠不耐强酸，强碱及一些重金属离子，因为它们会使海藻酸凝成块状，但碱金属(钠、钾)并不会使海藻酸钠浆发生凝冻。(5)海藻酸钠水溶液遇酸析出海藻酸凝胶。遇钙、铁、铅等二价以上金属离子马上凝团成这些金属盐类，不溶于水而析出。(6)海藻酸钠低热无毒。天然高分子生物医学材料论述第49页海藻酸应用海藻酸是从海带中提取一个多聚糖醛酸，多用于医药工业，作为防肥胖剂和治疗胃病新型药剂有较大医用价值，同时，也是生产藻酸丙二醇酯、藻酸三乙胺、藻酸双酯钠（PSS）等主要原料。海藻酸钾是一个从海带中提取天然多糖碳水化合物，含有降低血脂肪、血糖、胆固醇等功效，当前主要用于制药及保健食品。同时，海藻酸钾还是一个良好牙科印模料及面膜塑形剂，已逐步应用于化装品行业。海藻酸钠含有良好血液相容性及在体内能够降解除去等特点，是靶向给药很好载体材料。

天然高分子生物医学材料论述第50页天然蛋白质材料蛋白质广泛存在于动物和植物体中，也是人们最早使用生物物材料之一。作为医学材料应用，主要是结构蛋白，弹性硬蛋白等。因为胶原起源广泛，尤其是其抗原性低而被广泛应用于医学，纤维蛋白原含有特殊生理功效，如止血、可降解性等亦早为人们所应用．故对其作一简单慨述。天然高分子生物医学材料论述第51页天然蛋白质材料——纤维蛋白是纤维蛋白原在生理条件下凝固而成一个材料。纤维蛋白可用不一样方法进行化学改性，其中包含放射性碘化法、与合成高分子进行接枝和在纤维蛋白上进行酶固定等。

纤维蛋白主要起源于血浆蛋白，所以含有显著血液和组织相容性，无毒副作用和其它不良影响。作为止血剂、创伤愈合剂和可降解生物材料在临床上已经应用很久；它主要生理功效为止血，另外还可显著促进创伤愈合；还可作为一个骨架，促进细胞生长；并含有一定杀菌作用。

天然高分子生物医学材料论述第52页纤维蛋白在临床上应用形式：纤维蛋白原就地凝固，用于眼科手术组织粘合剂，肺切除后胸腔填充物和外科手术中止血

纤维蛋白粉末，用作止血剂，能够与抗菌素共用，用作充填慢性骨炎和骨髓炎手术后骨缺损

纤维蛋白海绵，用作止血剂、扁平瘢治疗和唾液腺外科手术后填充物。

天然高分子生物医学材料论述第53页组织代用具，商品名Bioplast，主要用于关节成型术、视网膜脱离、眼外科治疗、肝脏止血及疝气修复等纤维蛋白薄膜，用于神经外科：替换硬脑膜和保护末梢神经缝线；用于烧伤治疗：消除颌面窦和口腔间穿孔。天然高分子生物医学材料论述第54页胶原蛋白现在胶原蛋白正慢慢进入美容护肤领域.胶原蛋白是人体组织结构主要成份之一，也是人体内含量最多一个蛋白质，约占人体蛋白质总量25-33%，相当于人体体重6%，它遍布全身各个组织器官，如：皮肤、骨骼、软骨、韧带、角膜、各种内膜、筋膜等，是维持皮肤与组织器官形态、结构主要成份，也是修复各损伤组织主要原料物质。

天然高分子生物医学材料论述第55页天然高分子生物医学材料论述第56页胶原是一类研究较深入结构蛋白，在动物组织和器官组成中起着主要作用。因为其起源广泛，并含有生物可降解性、生物相容性和低免疫原性，己广泛应用于药品载体系统和人造血管、瓣膜等组织工程领域。天然高分子生物医学材料论述第57页胶原可应用于医药领域另一个主要原因在于它经过自聚和交联，可形成含有一定强度和稳定性结构，用弱酸水提取后可制成各种形式药品载体系统。胶原吸收和活性物质释放受所用交联剂种类和数量影响。胶原释放系统主要包含眼科用胶原罩、烧伤和创伤用胶原海绵，用于基因释放微球、与脂质体结合形成用于药品释放复合物以及透皮释放控制材料等。天然高分子生物医学材料论述第58页胶原特点胶原有特定分子结构、大小和氨基酸序列，由3条多肽链经过氢键扭曲而成。由肽链改变，它们又可分为十几个类型。鉴于三股肽链结构差异，己发觉最少有19种类型胶原，分别位于肌腱、血管、角膜、软骨等不一样机体部位，如Ⅰ型胶原主要存在于皮肤、肌腱组织，Ⅱ型胶原主要存在于软骨组织。其中Ⅰ型胶原含量最高，药品载体材料应用也就基于这类胶原。天然高分子生物医学材料论述第59页在机体内，胶原含有结构蛋白功效，可抵抗中性蛋白酶分解作用。但特异性胶原酶可在距N端约四分之一位置断裂其自然螺旋结构。不一样类型胶原对胶原酶分解作用有不一样敏感性。在三股螺旋结构破裂后，胶原分子可由明胶酶和非专一性蛋白酶深入分解成小肽和氨基酸。在体外，胶原纤维分解可经过与组织蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶一起孵育来进行，这种方法可用于提取可溶性胶原。天然高分子生物医学材料论述第60页胶原制备技术胶原制备技术历史较长，方法多样。胶原是由3条多肽链组成大分子。分子之间经过共价键搭桥交联，形成稳定三维网状结构，水中溶解度低。有—部分未能共价交联或者在体内未成熟胶原可用中性盐或稀醋酸溶液提取而溶解出来，此部分称为可溶性胶原，又称作酸溶性胶原。而大部分胶原都是以胶原纤维形式存在，彼此又相互交叉而成网状，成为难溶性胶原。对于难溶性胶原可先用胃蛋白酶消化水解去末端(非螺旋型区域)肽后再用稀醋酸溶液提取。故难溶性胶原又称作胃蛋白酶促溶性胶原。胶原提制方法主要有以下几个：天然高分子生物医学材料论述第61页1可溶性及酶水解性胶原制备以动物皮、鳞、骨等结缔组织为原料，经酸、碱预处理后、先用醋酸提取，可制得酸溶性胶原，然后用胃蛋白酶消化，可制得酶促溶性胶原。胶原粗品经重复透析、离心等纯化处理后，经冷冻干燥可制得酸溶性和酶促溶性制品。天然高分子生物医学材料论述第62页2人胶原制备近年来随生物技术发展．采取基因重组技术生产人胶原方法已经形成。美国胶原企业利用特定乳腺表示系统，成功实现从转基因动物奶汁中提取人胶原，并申请了美国和国际专利(PCT，9416570)。将特定乳腺表示系统微量注射到受精卵母细胞后，移植到哺乳动物母体，使其怀胎足月，得到能产生含重组人胶原奶汁哺乳动物。这种方式产生人胶原是不含其它类型胶原杂质弹性胶原。天然高分子生物医学材料论述第63页胶原应用胶原作为生物材料具备以下优点：起源丰富，易于提取纯化；非抗原性；可生物降解和生物重吸收；非毒性和生物相容性良好；与生物活性成份含有协同性；有较高可伸缩性和一定可挤压性，含有生物可塑性；促进凝血，有止血作用；可制备成许多不一样形式；经过交联可调整生物降解性；利用其不一样官能团，可定向生产所需材料；与合成聚合物有相容性。天然高分子生物医学材料论述第64页其缺点是：纯化1型胶原费用较高；分离出胶原有可变性，比如交联密度、纤维大小、微量杂质含量等；其亲水性造成其可易于溶胀和较快速释放；与水解相比较，酶解速率含有可变性；操作复杂；可能产生副作用，比如牛海绵脑（BSF）和矿化作用。天然高分子生物医学材料论述第65页1.药品胶原释放系统在制备以胶原为载体药品释放系统中需加入交联剂，比如戊二醛、碳二亚胺、酚基叠氮化物等，方便增加强度、减慢分解，从而延长药品释放时间。以胶原为基质系统可制备成膜剂、片剂、海绵、微粒及注射剂等剂型，用于不一样给药部位和疾病治疗。天然高分子生物医学材料论述第66页（1）胶原罩（collagenshields）胶原罩是一个含有眼球形状膜，用于角膜药品释放。普通可将胶原罩浸泡到药液中5-10min，制得载药系统，胶原起着药库作用。将胶原罩放入眼中，在泪水冲洗作用下迟缓溶解，产生一层生物相容胶原溶液。它可润滑眼表面，降低眼睑与角膜间摩擦，增加药品与角膜接触时间，促进上皮愈合。该系统可使药品作用时间维持24-48h，并可取得较高角膜药品浓度。天然高分子生物医学材料论述第67页胶原罩所载药品常是水溶性抗生素，如庆大霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。胶原罩作为局部治疗药品载体可让氧气自由透过，维持角膜正常代谢过程。用胶原作基质处理角膜创伤部位，水肿产生较少，表皮愈合速度和完整情况比用其它普通处方好。这可能是因为其可预防角膜细胞与创伤处接触，降低角膜细胞炎症反应缘故。用胶原作为药品载体不足之处是胶原罩不完全透明，会降低视力，产生不适。另外，它在眼中能保留时间也不太长。天然高分子生物医学材料论述第68页（2）胶原膜将胶原溶液倾倒在平板上，经空气干燥即可得到胶原膜。膜厚普通为0.01-0.5mm。载药胶原膜惯用于治疗局部组织感染及促进骨骼生长等用途。将载有四环素胶原埋植于牙周，抗菌活性可维持10d，在4-7周内牙周疾病发生率显著降低。这可归因于四环素抗菌活性和对胶原酶水解抑制作用。在用胶原膜作为基因药品载体研究中，将重组人成骨蛋白-2胶原系统埋植于骨上，可产生骨诱导作用，促进骨形成。天然高分子生物医学材料论述第69页（3）胶原海绵将胶原水溶液经冷冻干燥可制得胶原海绵。所用胶原浓度普通为0.1%－5%，可经过其浓度来控制冻干胶原海绵多孔结构。可经过加入交联剂、强性蛋白、纤维结合素或氨基多糖来增加胶原海绵弹性。因为胶原海绵可吸收大量组织渗出液，平稳地附着在湿创面上并维持一定湿度，预防机械伤害和二次细菌感染，所以对治疗重度烧伤尤其有效，可作为各种类型创伤敷料，如褥疮、腿部溃疡。天然高分子生物医学材料论述第70页胶原海绵适于短期释放抗生素（3-7d）。将载有庆大霉素胶原海绵埋植到腹部腐烂处，可降低局部感染，在局部取得较高庆大霉素浓度，而血清中药品浓度很低。胶原海绵可在几天后被完全吸收，且不会出现任何副作用。胶原海绵也可用于释放重组人成骨蛋白-2以促进骨形成。重组人成骨蛋白-2与可溶性胶原结合主要受交联度、pH值和胶原质量等海绵特征影响。天然高分子生物医学材料论述第71页（4）胶原微粒和微柱将胶原载体制备成微粒和微柱可简化埋植过程，这类药品系统可经过注射方法埋植于体内。胶原微粒制备过程包含将胶原溶液分散液体石蜡或油中，乳化后经戊二醛交联即可制得3-40μm微粒。再将胶原微粒浸泡到药液中吸附药品，即得载药微粒。胶粒对维生素A、维甲酸、丁卡因、利多卡因、氢化可松、泼尼松龙等亲脂性药品载量可达10%。天然高分子生物医学材料论述第72页将胶原制成长1cm和直径1mm微柱是－种可注射植入药品释放系统，这种系统己用于释放大分子，如干扰素、血浆蛋白及DNA等。胶原作为生物材料，含有生物相容性好、免疫原性较低、在生理条件下可分解、可促进细胞生长和修复创伤等优点，在眼部药品释放、治疗癌症注射微粒、释放抗生素海绵和释放蛋白药品微柱等方面己有成功应用。通常，药品胶原载体系统建立是经过胶原对药品吸附作用来实现。天然高分子生物医学材料论述第73页胶原作为骨修复材料应用骨组织含有再生能力，不过新骨组织形成必须满足三个条件：①存在骨形成前体细胞；②有允许骨形成环境和充分营养；③必须有成骨细胞附着基底。成人骨髓中含有干细胞(即间充质细胞)，它们能深入分化成成骨细胞。在骨髓腔面、骨小梁表面、中央管、穿通管内衬、骨膜最内层毛细血管等外周等处罚布有骨原细胞。天然高分子生物医学材料论述第74页胶原材料植入体内后降解，释放大量氨基酸于周围环境中，在胶原材料表面形成氨基酸库，为骨形成提供充分营养成份。成骨细胞从周围环境中摄取所需氨基酸，合成并分泌胶原纤维及有机基质，合成胶原纤维作为模板，在富含Ca、P环境中发生类骨质钙化，成骨细胞包埋其中成为骨细胞，形成骨组织。天然高分子生物医学材料论述第75页（1）引导性骨再生材料引导性骨再生过程实际上是应用膜技术，为骨折修复“诱导成骨”和“传导成骨”造成良好环境来完成骨再生修复过程。当前，大量试验研究及临床应用己证实，应用引导性骨再生方法，能够修复颅骨、面骨、上下颅骨骨缺损。天然高分子生物医学材料论述第76页胡晓波等报道，在引导性骨再生、促进骨缺损愈合试验中，胶原膜所起作用可有效地阻止周围生长较快纤维结缔组织长入骨折部位，而给生长较慢成骨组织提供细胞分化、增殖空间。该膜含有良好诱导成骨作用原因可能是：①胶原可能更易作骨形态发生蛋白(BMP)载体，参加BMP诱导成骨，②胶原膜网状结构更易于牢牢吸附BMP，使其在局部发挥更持久生物活性，②BMP结合在膜表面，与其它载体相比，使BMP更易与周围间充质细胞接触，从而诱导其发生转化天然高分子生物医学材料论述第77页（2）骨组织工程基质材料胶原蛋白是生物机体结缔组织主要成份，是人体蛋白质中含量最为丰富蛋白质。用适当提取方法从动物机体组织提取胶原蛋白，去除其抗原性所在端肽后，可加工成含有良好生物相容性生物材料。天然高分子生物医学材料论述第78页Kimura等在1984年首先发觉，在胶原凝胶中培养软骨细胞能很好维持软骨细胞表型。1989年Wkitanis报道用包埋与胶原凝胶中软骨组织进行修复兔关节软骨研究，取得理想结果。人体骨骼主要功效是支持、承重、力传导、保护内脏器官等，所以要求组织工程研究支架材料应含有一定抗压、抗张及抗扭转能力，既要有一定强度，又要有一定韧性。天然高分子生物医学材料论述第79页Maxian将5％HA，10%PLCA与I型胶原复合形成新型支架材料，改进了力学性能，含有诱导骨再生能力。胶原材料作为组织工程支架，能够促进细胞合成胶原基质。这可能是因为胶原作为组织工程支架材料，类似于天然细胞基质，经过一个调整反馈控制机制促进细胞胶原合成。天然高分子生物医学材料论述第80页（3）骨生长因子载体材料新近研究表明，生长因子经过刺激成骨细胞增殖及其活性，调整局部骨生成作用。在众多骨生长因子中，BMP最受注目。BMP含有酸性扩散性，能够诱导血管周围末分化间充质细胞向骨、软骨发生可逆分化。但直接将BMP植入体内，会被血液冲走，若仅用BMP修复骨折而没有骨架材料，BMP不易固着。许多学者考虑到如将BMP固定到材料表面，制成BMP／载体植入系统，使BMP迟缓释放，不停作用于周围靶细胞，可诱导更多新骨形成。天然高分子生物医学材料论述第81页（3）HA粘接材料胶原蛋白含有良好粘接性，临床上可将其作为粘合剂与其它生物材料如羟基磷灰石(HA)结合应用。此复合材料既克服了单纯胶原抗压强度不足缺点，又填补了HA颗粒间无粘接力而不易成型、易溢出弥散不足，在动物试验和临床应用中都显示了优越性。动物试验表明，在修复骨缺损时，此混合物易成型、易操作，植入时HA颗粒无弥散，在有新骨、结缔组织长入和与宿主组织结合时不变形，且与宿主组织结合快，从而固位好。天然高分子生物医学材料论述第82页在颌面外科，HA惯用于牙龈萎缩或无牙槽患者修复，以增高、扩大牙槽。HA单用时，因其颗粒间无粘着力，操作因难，不易成形，术后在功效压力下常有变形，HA颗粒溢出，创口破裂，使托牙固位和稳定性受到影响，用胶原作HA粘接剂后防止了上述不足，可达满意效果。天然高分子生物医学材料论述第83页透明质酸透明质酸（HyaluronicAcid，以下称HA）是一个独特线性大分子粘多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单位重复交替连接而成，（C14H21NO11）n；依据组织起源不一样，分子量改变于105-107之间。HA广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，在眼玻璃体、脐带、皮肤、软骨和滑液中含量较高，血清中含量最低，与其它天然粘多糖不一样，HA分子内不含硫酸基团，也不与蛋白质共价结合，能以自由链形式在体内游离存在。天然高分子生物医学材料论述第84页早期研究认为HA仅是一个细胞空间填充物，未能引发人们重视，但在过去10年里，伴随对HA结构、性能、生物功效认识深入，HA己成为细胞生物、病理、免疫学等领域研究热点。HA因其高度粘弹性、可塑性、渗透性和良好生物相容性，作为一个可吸收、可降解生物材料，己广泛应用于临床医学和高级化装品生产。天然高分子生物医学材料论述第85页HA物理化学特征HA含有许多天然粘多糖共有性质：呈白色，为无定形固体，无臭无味，有强吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂。但较其它粘多糖而言，HA有其独特性质，兼具高分子量和大分子体积特征，因为直链轴上基团之间氢键作用，HA分子在空间上呈刚性双螺旋柱型，在水溶液中HA分子链上相邻NH和COO-残基之间“水桥“作用，深入加强其刚性；天然高分子生物医学材料论述第86页HA比其它任何天然或合成聚合物都含有更强吸水力，以至2％纯HA溶液能将剩下98％水紧紧吸住，使得能象胶状物一样被提起，但它实际上是溶液，能被稀释。HA溶液含有独特粘弹性，剪切力对其粘度值影响很大，溶液粘弹性随HA分子量和浓度增加而增加，也被认为是分子网络形成结果。天然高分子生物医学材料论述第87页透明质酸在医学上应用HA含有许多主要物理特征如高度粘弹性、可塑性、渗透性、独特流变学特征以及良好生物相容性，是一个临床上用途十分广泛生物医学材料。它临床用途主要表现在一大方面：天然高分子生物医学材料论述第88页（1）在临床诊疗学中价值。因为在许多疾病发生、发展以及愈合等过程中，HA可展现有规律改变，尤其是作为一个诊疗指标，HA表达出它独特价值。临床上曾推荐使用检测HA血清水平作为一些疾病诊疗指标。天然高分子生物医学材料论述第89页（2）纯HA制品临床使用价值。业己公认HA凝胶是眼科显微手术中必备之物，它应用是当今眼科显微手术中一大里程碑。现在HA凝胶己被广泛用于白内障囊内外摘除术、人工晶体植入术、视网膜剥离术和角膜移植术等各种眼科手术。在关节腔内注射HA作粘弹性生物补充疗法亦己显示出巨大应用潜力。大量临床应用结果表明，应用HA作关节腔内注射治疗骨关节病，不但克服了以前用激素治疗副作用，而且近期和远期效果均优于激素，成为治疗骨关节病首选材料。在各种外科手术中，HA能有效预防术后粘连。天然高分子生物医学材料论述第90页（3）HA加药品作缓释制剂或诱导靶向。HA作为一个载体，可将各种药品导向送到各病理部位。让药品定位于作用部位同时迟缓释放，这么可大大增强药品疗效。当前，正在研究或正在临床验证己有数十种，期待很快未来就会投放市场，发挥巨大作用天然高分子生物医学材料论述第91页（4）HA促进药品透皮能力功效HA在皮肤外用药剂中作载体使用时，除了含有缓释药作用外，还可促进药品透皮能力。因为HA含有非凡保湿性能，在皮肤表面形成水化膜可使角质层水合软化，在令皮肤柔软光滑、细腻娇嫩同时，也增加了药品分子透皮能力促进了皮肤对药品吸收。天然高分子生物医学材料论述第92页（5）生物涂层HA也可用作生物涂层、但迄今用HA作生物涂层并取得满意结果只有美国一家专业HA生物涂层企业。其基本原理是：HA是人体组织与组织，细胞与细胞之间基质成份，人体许多细胞表面有HA