内科学教学课件：急性有机磷中毒

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急性有机磷中毒2●

有机磷杀虫药中毒，OPI中毒主要通过抑制体内胆碱酯酶活性，失去水解乙酰胆碱的能力，引起体内生理效应部位乙酰胆碱大量蓄积，使胆碱能神经持续过度兴奋，OPI属于有机磷酸酯或硫化磷酸酯，油状液体，淡黄色至棕色，有大蒜臭味，难溶于水。每年超过10万例AOPP，平均死亡率达10%3我国农药生产史我国1950年开始生产六六六；1957年建成了第一家有机磷杀虫剂生产厂在60年代和70年代，主要发展有机氯、有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂品种自70年代后期到80年代，高效、安全的农药新品种不断得到开发1983年，我国停止使用了高残留有机氯杀虫剂六六六、滴滴涕等品种，扩大了有机磷和氨基甲酸酯类农药的产量，并开发了拟除虫菊酯类及其他杀虫剂。同时，杀菌剂农药和除草剂农药也得到发展和应用。到2005年我国农药原药品种发展到260多个品种，制剂产品3000多个。在这么多的产品中只有不到三分之一的品种属于是高效、低毒、低残留的农药4高效、低毒、低残留农药苦参碱----防治苹果红蜘蛛阿维菌素----防治果树上的柑橘红蜘蛛、锈螨、短须螨等多杀菌素又名催杀，菜喜---可防治小菜蛾、甜菜夜蛾等害虫氟氯氰菊酯，其它名称有百树菊酯、百树得---多种鳞翅目幼虫有很好效果八、溴氟菊酯---蔬菜害虫：菜青虫、小菜蛾，按菊酯类农药解毒氯氰菊酯，别名安绿宝、灭百灵、兴棉宝等---棉花害虫、蔬菜害虫、果树害虫速灭威5急性有机磷杀虫剂中毒

有机磷农药毒性差异较大，按半数致死量（LD50）分为：剧毒：甲拌磷3911、内吸磷1059、对硫磷1605、高毒：氧化乐果、甲基对硫磷、敌敌畏中毒：乐果、敌百虫低毒：氯硫磷、辛硫磷、马拉硫磷6常见有机磷中毒原因喷洒、使用、配置农药中毒（使用）自杀农药残留导致中毒生活误食导致中毒环境污染导致中毒滥用OPI驱虫或治疗皮肤病农药工厂工人因职业引起中毒生产7毒物的吸收与代谢途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径进入体内毒物的代谢：肝脏内浓度最高,其次是肾、肺、脾，肌肉和脑组织含量最少。OPI吸收后6-12小时血中浓度达高峰24小时通过肾由尿排出体外8中毒机制

OPI作用的主要机制是抑制胆碱酯酶(ChE）活性,使其失去分解乙酰胆碱（ACh)的能力，导致体内生理效应部位ACh大量蓄积，使胆碱神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经等症状，严重者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。9中毒机制AChE主要在CNS灰质，RBC，交感神经节和运动终板上，水解乙酰胆碱体内胆碱能神经有：交感，副交感的节前纤维，副交感神经节后纤维，横纹肌的运动神经肌肉接头，和一些控制汗腺分泌和血管收缩的交感神经节后纤维以及中枢神经系统。10中毒机制

主要毒理作用：抑制神经系统胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积。水解正常生理状态下：乙酰胆碱乙酸+胆碱胆碱酯酶有机磷+乙酰胆碱酯酶AChE=磷酰化胆碱酯酶↓不能水解乙酰胆碱↓乙酰胆碱蓄积↓胆碱能神经持续冲动←毒蕈碱样症状烟碱样症状中枢系统症状11乙酰胆碱在副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上与毒蕈碱型(M)受体结合，产生副交感神经末梢兴奋的效应，表现为心脏活动抑制，支气管,胃肠壁收缩，瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，呼吸道和消化道腺体分泌增多。

12M样作用：副交感↑（毒蕈碱）缩瞳心率↓，收缩力↓消化道、支气管、膀胱平滑肌痉挛↑消化腺分泌↑全身汗腺分泌↑扩约肌松弛（大小便失禁）13N样作用N2受体---横纹肌神经肌肉接头处ACh蓄积过多---骨胳肌收缩--肌肉颤动--强直痉挛--肌力减退--瘫痪--呼吸肌麻痹--呼吸衰竭或停止14临床表现毒蕈碱样（M样）症状：在三种表现中最早出现，因类似毒蕈碱作用得名。副交感神经末梢兴奋，平滑肌痉挛和腺体分泌增加、括约肌松弛、瞳孔扩约肌和睫状肌收缩：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，流泪，流鼻涕，口吐白沫、流涎，皮肤多汗，大小便失禁，气道分泌物多、支气管痉挛、气促、严重者肺水肿，胃肠蠕动快，瞳孔缩小如针尖大，心率减慢15临床表现烟碱样（N样）症状：乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积持续刺激突触后膜（N）烟碱受体所致。面、眼、舌、四肢、横纹肌、全身肌肉颤动；甚至强直痉挛-减退-呼吸肌麻痹-周围性呼衰-呼吸停止交感神经节受Ach刺激：节后交感神经末梢—儿茶酚胺释放：血管收缩，血压升高、心率加快、心律失常16临床表现中枢神经系统：

过多的乙酰胆碱刺激--头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐昏迷等；呼吸循环衰竭死亡。局部损害：过敏性皮炎17“反跳”现象多见于乐果和马拉硫磷口服中毒临床症状好转数日或一周后急剧恶化，重新出现AOPP症状（胆碱能危象），甚至发生昏迷、肺水肿或突然死亡可能与残留毒物重新吸收、解毒药停药过早、减药过快有关注意留院观察，避免以上情况发生18迟发性多发性神经病甲拌磷（剧毒）敌敌畏（高毒）乐果敌百虫（中度）等急性中毒症状消失后2～3周，出现主要累及肢体远端的周围感觉和运动障碍。下肢重于上肢，目前认为发病与ChE抑制无关，可能是由于有机磷杀虫药抑制神经病靶酯酶(NTE)有关。继发性长神经元脱髓鞘病变。神经--肌电图检查提示神经源性损害19迟发性多发性神经病进展期(progressivestage)：下肢感觉运动障碍，一周后上肢运动障碍手套样感觉障碍。最后下肢深部腱反射消失。稳定期(stablestage)：3-12个月后感觉障碍逐渐恢复。缓解期(remissivestage)：6-18个月后运动障碍逐渐恢复。遗留脊髓和大脑病变，永久性运动障碍20中间综合征（IMS）以肌无力为突出表现的综合征，发生时间介于胆碱能危象与迟发性神经病之间，故被称为IMS，多在重度中毒后24-96小时，复能药用量不足的患者，突然出现屈颈肌和四肢近端肌肉无力，和第3、7、9、10对脑神经支配的肌肉无力，先有眼睑下垂，眼外展障碍，面肌和呼吸肌麻痹，迅速发展为呼衰，可导致死亡。21中间综合征胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经肌肉接头处突触后的功能有关也有人认为,胆碱能复能剂用量不足可导致IMS,有的专家认为突击量氯磷定既可作为IMS的有效治疗方案,也是治疗阿托品过量中毒的原则之一

22中间综合征AOPP经阿托品治疗有明显“阿托品化”表现者,若及时减量维持,则很少发生IMS;而“阿托品化”表现不明显者,阿托品用量都较大,IMS发生率高；23中间综合征急性重度AOPP患者多伴有不同程度的低钾血症。低血钾使细胞内外K+浓度差增大,静息膜电位增大,引起超极化,使神经肌肉兴奋性降低,加重肌无力,甚至呼吸肌麻痹,低血钾还可产生中枢性抑制,发生中枢性呼吸心跳停止注意检查血钾

24实验室检查★全血胆碱酯酶活力测定胆碱酯酶活性

(ChE)

正常人100﹪

70﹪-50﹪轻度中毒

50﹪-30﹪

中度中毒

30﹪

以下重度中毒尿中有机磷杀虫药分解产物测定25诊断接触史临床表现ChE测定鉴别：中毒疾病：拟除虫菊酯中毒（瞳孔小但无臭蒜味、ChE正常、）氨基甲酸酯类杀虫药中毒（M、N症状同AOPP、ChE亦下降，洗胃用2%的碳酸氢钠溶液，可应用阿托品、忌用胆碱酯酶复能剂）；杀虫脒中毒（嗜睡、发绀、出血性膀胱炎、瞳孔不小、无汗、无流涎）其他疾病鉴别和中毒与否鉴别26急性中毒分级轻度仅有M症状、ChE70﹪-50﹪中度M症状加重,出现N样症状，ChE50﹪-30﹪

重度：除M、N症状外,合并肺水肿、抽搐、昏迷、呼吸肌麻痹和脑水肿ChE30﹪以下每一级诊断必须包含：（1）临床症状（2）全血AchE活性程度。

27治疗一、迅速清除毒物脱离现场停止接触彻底洗胃、必要时重复彻底清除衣物、皮肤、毛发、指甲、眼睛的毒物28口服中毒的洗胃与导泻洗胃注意点：（1）生命体征稳定及基础生命支持下进行（2）应用电动洗胃机洗胃（3）每次注入水量原则不超过300ml（4）洗胃程度以洗出液清并且无农药味为止，洗胃用水总量原则上不应少于20000ml（5）在未明确有机磷农药种类时应用清水洗胃是安全的（6）洗胃结束后可经洗胃管灌入医用炭，并再灌入20％甘露醇250ml导泻保留胃管29治疗紧急复苏AOPP常死于肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭采取紧急复苏：清除呼吸道分泌物、保持呼吸通畅、机械通气；心脏按压30治疗特效解毒药（早期、足量、联合、重复）1.胆碱酯酶复活剂2.抗胆碱药3.复方制剂和中草药31

抗胆碱药---阿托品：机制：与乙酰胆碱争夺胆碱受体（M受体），阻断乙酰胆碱的作用。但对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活性无效，对呼吸肌麻痹所致周围性呼衰无效原则：及时、足量、反复使用。

特效解毒药32用法：灵活掌握根据中毒程度轻重选用适当剂量、给药途径、间隔时间，同时严密观察患者的神志、瞳孔、皮肤、心率、肺部啰音变化轻度：2-4mgihq1-2h中度：首剂5-10mgiv后1-2mgq30min重度：首剂10-20mgiv后2-5mgivq10-30min

阿托品化后0.5-1mgimq4-6h33阿托品化阿托品化的判定如下：综合

①轻微燥动；②口干、皮肤干燥潮红、无汗；③体温升高达38℃～39℃；④瞳孔直径大于5mm；⑤心率加快至100～120次/分；⑥肺部罗音减少或消失34阿托品中毒阿托品中毒表现：瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁、谵妄、惊厥、昏迷、尿潴留。阿托品中毒增加AOPP死亡率与阿托品化很难界定立即停药酌情予以毛果芸香碱对抗必要时血液净化35N胆碱受体阻断药（中枢）东莨菪碱、苯那辛、苯扎托品、M+N：盐酸戊乙奎醚-长托宁36了解：盐酸戊乙奎醚-长托宁临床特点能同时作用于外周和中枢神经系统的优点：能同时作用于M、N样受体对M受体亚型选择性（M1、M3）对M2作用极弱，对心率无明显影响治疗的安全性，不良反应少作用强，半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行长托宁取代阿托品的必然性37M、N胆碱受体阻断药长托宁：轻度中毒1－2mgim

中度中毒2－4mgim

重度中毒4－6mgim45分钟后视情况重复1-2mg阿托品化后1-2mgimq8-12h38

阿托品不良反应

腺体口干、皮干、痰难咳出、体温↑眼眼内压↑（原则上青光眼禁用）、视近物模糊、流入鼻腔吸收中毒排尿困难、腹痛原因不明慎用（原则上前列腺肥大禁用）39阿托品不良反应心：心慌血管：潮红中枢兴奋不安、躁狂幻觉、惊厥、精神错乱→昏迷、Bp↓、呼吸↓、死于呼衰40胆碱酯酶复活剂

碘解磷定、氯磷定【解毒机理】＊分子中带正电荷部分与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。＊与体内游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒的磷酰化解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸酯类继续抑制胆碱酯酶。41注意胆碱酯酶复活剂可解除烟碱样症状（N2），迅速控制骨骼肌震颤，恢复胆碱酯酶活力，对M样症状无对抗作用对已经老化的胆碱酯酶无复活作用，必须尽早用药、足量、快速、重复阿托品可对抗M受体过度兴奋所产生的症状,但不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酯酶活性

解救有机磷酸酯类中毒需解磷定与阿托品合用。42胆碱酯酶复活剂首次应用：足量原则。氯解磷定轻度中毒一般0.5-0.75，洗胃彻底无需重复中度中毒0.75-1.5，可静脉追加1.0－1.5

重度中毒1.5-2.0，30-60min无足量指证应重复给药后续应用：中、重度中毒患者一般情况应1.0q6-8h持续2－3天（对抗皮肤、消化道持续吸收及储存于脂肪组织毒物的再释放）可长达5-7天不良反应：癫痫样发作、呼吸抑制、心律失常、胆碱酯酶抑制加重43氯磷定PAM-CI复能做用强，毒性小，可iv、im；临床首选首次应用：足量原则停药指证：N样作用消失、血液ChE活力恢复50-60%以上44碘解磷定PAM-I

水溶性小、iv、毒性小、复能差、次选双解磷、双复磷45其他药物复方制剂：解磷注射液（包括阿托品3mg、苯那辛3mg、氯磷定400mg）用法0.5-1、1-2、2-3支肌注安定纳络酮阿托莫兰4647血液净化有条件尽量早期应用急诊血液灌流(HP)急诊持续血液滤过（CBP)对缩短病程、减少抗胆碱能药物应用可能有一定好处，尤其是同时服有其他毒物时可作为一项非特异治疗手段对阿托品中毒患者有条件时可行HP48对症支持治疗做好直视气管插管准备、呼吸机的应用及时清理呼吸道分泌物气道畅通抗休克脑水肿49症状缓解逐渐减少解毒药用量至症状消失全血胆碱酯酶活力恢复至正常的50-60%可以停药观察至少观察3-7日防止复发再出院50（1）早期识别非常重要：抬头无力、睁眼困难、个别有吞咽费力（2）出现呼吸困难时其症状已较明显（3）呼吸困难早期，可试用无创呼吸机辅助呼吸（4）对重症患者，可行气管插管或气管切开机械辅助呼吸（5）对烦躁患者可常规给予地西泮10mg静脉注射或肌注中间综合症（IMS）51阿托品中毒目前基层医院阿托品应用量大、中毒患者多仔细观察阿托品化指标对未达阿托品化患者立即给予长托宁1－2mg.im，对已达阿托品化患者给予1mg.im。并密切观察长托宁化指标对阿托品中毒患者应密切观察病情变化，必要时给予急诊血液灌流，待中毒症状缓解后再给予长托宁治疗52抢救流程院前抢救高浓度吸氧建立经脉通道（有条件尽量使用留置针）应用长托宁和氯解磷定

呼吸道分泌物多时，给予吸引器吸引

有呼吸停止征兆及时给予气管插管人工呼吸

心跳呼吸骤停患者给予标准CPR

烦躁不安患者给予地西泮10mg静注

53抢救流程院内抢救测AchE（全血、定期）

酌情给予长托宁及氯解磷定

洗胃

重症患者给予急诊HP

EICU病房监护观察

常规检查肝、肾功能、心肌酶、电介质血常规、ECG

高浓度吸氧

其他辅助治疗：地西泮、纳络酮阿托莫南等

尽早进食（尤其含粗纤维食物），促进排便

54时间至关重要患者韩某，女性，16岁，主因自服“敌敌畏乳油”约300毫升3小时，于2011-10-2810点就诊我院急诊科，家属发现患者呼之不应、口吐白沫，出汗，无四肢抽搐，急送我院急诊科，查体呼吸心跳停止、血压测不出、心电图呈直线，皮肤湿冷，针尖样瞳孔，对光反射消失，给予胸外心脏按压、气管插管、呼吸机辅助呼吸及肾上腺素、阿托品、多巴胺等抢救措施，约20分钟，患者自主心律恢复，血压120/51mmHg（多巴胺维持），心率104次/分，仍无自主呼吸，同时给予洗胃（5万毫升），间断给予阿托品、氯解磷定等药物静推，后收入ICU持续抢救20小时无效死亡55急性一氧化碳中毒CO中毒在全世界都是严重的问题。一氧化碳中毒56CO无色、无味、无臭比重0.967空气中12.5%有爆炸危险57概述一氧化碳中毒俗称煤气中毒，因为吸入高浓度一氧化碳所致急性脑缺氧性疾病。煤、煤气或其它含碳物质燃烧不完全，都会产生一氧化碳，当空气中一氧化碳浓度升高时，所吸入的一氧化碳与血液血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，造成机体的严重缺氧而死亡。58中毒环境常见于：北方冬季用煤炉取暖，由于无烟筒或烟筒堵塞、漏气及使用木炭火锅、煤气淋浴器或用炭火取暖、火锅等，门窗紧闭，通风不好而发生CO中毒（CO6-30%）火灾现场产生大量CO，火灾区域内人员吸入后，因浓度过大，短时引起急性CO中毒。CO10%

59一氧化碳中毒一氧化碳中毒60中毒环境常见于工业生产过程大量CO，因缺乏安全设施或由机械失检漏气，引起急性中毒严冬关闭紧密的单车库内，连续较长时间发动汽车或废气取暖漏气，亦可发生中毒冬季用石灰水刷室内墙壁，用煤炉烘房时，门窗紧闭发生中毒61

液化石油气成分为丙烷、丁烷、丙烯、丁烯，而不是CO

吸烟也能使COHb升高:每日吸烟一包可使COHb浓度5-6%，连续大量吸烟也可以CO中毒正常人血液中COHb含量可达5-10%

62无色、无嗅的气体；比空气轻。HbCOHbCO+Hb+HbO2Hb+CO=COHb碳氧血红蛋白饱和度：

HbCO％=1.理化性质2.毒性×100%Hb+O2HbO2一氧化碳63发病机制CO中毒主要引起组织缺氧。COHb：CO与Hb的亲和力比O2与Hb的亲和力大240倍。COHb不能携带O2，且不易解离，是O2Hb解离速度的1/3600。COHb使氧解离曲线左移，血氧不能释放引起组织缺氧CO与肌球蛋白结合，影响氧从血液弥散到细胞内线粒体，损害线粒体功能。CO与还原型细胞色素氧化酶结合，影响细胞呼吸。64发病机制由于中枢神经系统对缺氧极为敏感（血管吻合支少而且代谢旺盛），CO中毒时损伤也最为严重，可引起脑水肿、局部血栓形成、缺血坏死、脱髓鞘变性等病变。心脏是第二位易受累器官。65发病机制大脑和心脏最易遭受损害ATP耗尽、能量代谢障碍-脑细胞内水肿缺氧-脑细胞间质水肿、心肌细胞受损。

脑血循环障碍、脑血栓形成脑皮质底节区局灶缺血坏死广泛脱髓鞘病变—迟发性脑病66病理变化急性CO中毒在24小时死亡者血呈樱桃红色各器官充血水肿和点状出血脑水肿脑软化灶坏死灶小脑变性脱髓鞘改变心肌梗死或缺血性改变67临床表现急性CO中毒按中毒程度可分为一、轻度中毒：1.不同程度的头痛、头昏、四肢无力、恶心、呕吐2.脱离有毒环境吸入新鲜空气或吸氧，症状很快消失。3.血液碳氧血红蛋白浓度10%-20%。68临床表现二、中度中毒轻度至中度意识障碍，嗜睡、意识模糊、视物不清、感觉迟钝、谵妄、幻觉、抽搐等，浅昏迷意识障碍表现为浅至中度昏迷，呼吸、血压、脉搏可有改变。经氧疗等抢救后恢复且无明显并发症者。血液碳氧血红蛋白浓度30%-40%。

69三、重度中毒

具备以下任何一项者:

1.

意识障碍程度达深昏迷或去大脑皮层状态。

2.患者有意识障碍且并发有下列任何一项表现者:a)脑水肿;b)休克或严重的心肌损害;c)肺水肿;d)呼吸衰竭;e)上消化道出血;f)脑局灶损害如锥体系或锥体外系损害体征。

3.COHb浓度可高于40-60%。

4.死亡率高，幸存者多有不同程度的后遗症。70急性一氧化碳中毒迟发脑病(DNS）

急性CO中毒意识障碍恢复后，经约2-60天的“假愈期”，又出现下列临床表现之一者:

a)精神及意识障碍呈痴呆状态，谵妄状态或去大脑皮层状态;b)锥体外系神经障碍出现帕金森氏综合征的表现(表情淡漠、四肢肌张力高、静止性震颤、前冲步态)71

c)锥体系神经损害(如偏瘫、病理反射阳性或小便失禁等)；

d)大脑皮层局灶性功能障碍如失语、失明等，或出现继发性癫痫；

e）周围神经炎（皮肤感觉障碍、色素减退、水肿及球后视神经炎和颅神经麻痹。

★头部CT检查可发现脑部有病理性密度减低区;脑电图检查可发现中度及高度异常。急性一氧化碳中毒迟发脑病

(DNS）72其它症状

急性一氧化碳中毒时还可出现脑外其他器官的异常，如皮肤红斑水泡、肌肉肿痛、心电图或肝、肾功能异常，单神经病或听觉前庭器官损害等。这些异常均不如中枢神经症状出现得早，仅见于部分患者，或为一过性。

73急性中毒的表现中毒程度神经系统表现血COHb浓度治疗反应（吸人新鲜空气或氧疗）轻度中毒轻~中度10-20％症状很快消失中度中毒浅昏迷对光反射和角膜反射迟钝30-40％可以恢复正常且无明显并发症重度中毒深昏迷去大脑皮层状态

＞50％74实验室检查血液COHb测定方法：1-2滴血液、3-4滴蒸馏水，1-2滴10%氢氧化钠COHb增多