骨质疏松症防治

关于骨质疏松症防治第1页，共54页，2023年，2月20日，星期日骨质疏松症的定义全身性的代谢性骨病,以骨量减少,骨的微结构破坏为特征,导致骨脆性增加,容易发生骨折.WHO1994第2页，共54页，2023年，2月20日，星期日专家共识本病的特征是骨强度的损害,骨折的危险性增加.骨强度主要反映骨密度和骨质量的整合,骨质量包含骨结构,骨转换,损伤的积累(如微骨折),骨矿化和骨材料即胶原及矿盐的特征等.

美国国立卫生院2001第3页，共54页，2023年，2月20日，星期日医学背景资料60-70岁的女性约三分之一患病80岁以上的女性约三分之二患病美,日,欧只有三分之一得到确诊欧洲,确诊患者得到适当治疗者不足25%第4页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施(一)营养1.钙:多进食钙量丰富食品.食品中钙量不足可以补充钙剂.我国营养学会的推荐量为每日800mg.2.蛋白质:骨有机质合成的重要原料.高蛋白饮食使肾小管对钙的重吸收率降低.第5页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施(一)营养3.钠的入量应控制:尿钠和尿钙的排出机制相同,尿钠排出增多亦导致尿钙排出增多.提倡清淡低盐饮食.4.维生素D:对骨有双重作用,既能促进骨形成,又能刺激骨吸收.第6页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施(一)营养5．维生素C是参与骨组织中蛋白质、骨胶原、氨基多糖等代谢的重要物质之一，且对酶系统有促进催化作用，有利于钙的吸收和向骨骼中沉积。

6．维生素K维生素K是谷氨酸γ羧化酶的辅酶，可参与骨钙素中谷氨酸的γ位羧基化，从而促进骨矿盐沉积，促进骨形成。第7页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施(一)营养6．维生素KFeskanic等（1999年）对美国72327名护士（年龄38-63岁）进行饮食问卷调查，分析饮食中维生素K摄入与髋部骨折的关系，结果显示随访10年中共发生髋部骨折270例，维生素K摄入量超过109μg/d的护士经年龄校整后发生髋部骨折相对危险度下降30%，有显著意义。近期美国医学会已将饮食中维生素K摄入量参考值标准提高了50%，即19岁以后女性为90μg/d，男性为120μg/d。

第8页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（二）运动肌肉对骨组织是一种机械力的影响，肌肉发达则骨骼粗壮、骨密度高。适量规则运动，尤其是负重运动，可以增加骨峰值和减少及延缓骨量丢失。营养和运动应贯穿于人的一生，儿童—青年—成年—老年。第9页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（三）纠正不良生活习惯1．嗜烟青少年和成人吸烟者常易患有低骨量，有吸烟习惯的妇女，绝经期的骨密度（BMD）低于不吸烟者5－10％，老年时髋部骨折率也增加。嗜烟的妇女体形较瘦，而且易于早绝经。嗜烟（日至少20支）的男女肠钙吸收常明显降低。第10页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（三）纠正不良生活习惯2．酗酒过量酒精会损害肝脏，减少25羟维生素D和1，25双羟维生素D的生成，影响肠道对脂肪、维生素D和钙剂的吸收。过量酒精还直接作用于成骨细胞，抑制骨形成。有报告酗酒者睾丸酮水平降低，皮质醇分泌过多。以上均可导致骨质疏松。第11页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（三）纠正不良生活习惯3．过量咖啡因咖啡、茶、可口可乐中含咖啡因，摄入过量咖啡因增加尿钙的排出，还能轻度减弱肠钙吸收。如长期饮用咖啡，每日2杯以上，应同时注意补充钙剂，保证足够的钙摄入。第12页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物1.糖皮质激素为最易引起骨质疏松的药物，近期研究认为不仅治疗量会造成骨质疏松，强的松日7.5mg的生理量也会引起骨质疏松，使用药物一年之内骨量丢失最多，尤其是6个月之内，严重者伴有骨折，多见于松质骨丰富的椎体和肋骨。

第13页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物1.糖皮质激素诱发骨质疏松症主要是糖皮质激素对成骨细胞有直接抑制作用，又能刺激破骨细胞，使骨吸收增加，还能使肠钙吸收减少，肾小管对钙回吸收减少和甲状旁腺激素增加，近期研究证实对前列腺素E、类胰岛素生长因子和转化生长因子的抑制作用使成骨细胞的增殖，骨胶原的合成都减少。主张应用糖皮质激素3月就应检查骨密度，监测骨质疏松的发生。

第14页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物2.抗癫痫药肝脏微粒体酶（细胞色素P450酶）系统介导药物氧化反应和类固醇激素在肝脏的转换，苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等抗癫痫药诱导其活性，使维生素D及其活性代谢产物的灭活和排泄加速，有报道8-70%的人出现血25（OH）D3水平下降，也有肠道对钙吸收减少。长期服可诱发骨质疏松或骨软化。抗癫痫药应尽量使用最小剂量并注意监测发生骨质疏松的可能.第15页，共54页，2023年，2月20日，星期日一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物3．长期甲状腺素替代治疗：可促进骨吸收，骨丢失增加，骨密度降低。4．肝素：长期和大量使用可诱发骨质疏松，接受肝素每日15，000-30，000单位6个月以上者，有自发性椎体或肋骨骨折发生的报道，其机制尚未完全阐明，与骨形成降低和骨吸收增加有关。低分子肝素引起骨质疏松者甚少。第16页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（一）、骨质疏松症治疗的目的1,缓解骨痛。2,增加骨密度。3,降低骨折发生率。它是治疗的最重要和最终的目的。第17页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（二）、抗骨质疏松药物的分类骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收，及来自骨髓基质细胞的成骨细胞的骨的重建之间的平衡。随着绝经年龄老化或由于疾病等原因，使破骨细胞骨吸收超过了成骨细胞的骨形成，致使骨量丢失。骨质疏松的药物中，大部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。对快速丢失的严重骨质疏松症患者可利用骨吸收抑制剂药物。目前，尚缺乏刺激成骨细胞活性的骨形成药物。对缓慢骨丢失的人群应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。第18页，共54页，2023年，2月20日，星期日（二）、抗骨质疏松药物的分类骨质疏松症防治药物有两大类，即抑制骨吸收和促进骨形成的药物。抑制骨吸收的药物有双膦酸盐（羟乙膦酸钠、帕米膦酸钠、阿伦膦酸钠和利塞膦酸钠）、降钙素（鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物）、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、活性维生素D和钙剂；促进骨形成的药物有甲状旁腺激素、氟化物、活性维生素D和合成类固醇等。二．骨质疏松的防治药物第19页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类近30年来（双膦酸盐Bisphosphonates）类药物已发展成为对骨吸收最强的抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症（增龄和绝经后）、制动性骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎症性骨病等治疗。可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。对恶性肿瘤及paget`s骨病引起的高钙血症作为一线治疗药物。第20页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类双膦酸盐作用机理

双膦酸盐对骨骼的作用主要是抑制破骨细胞介导的骨吸收：（1）抑制破骨细胞前体分化和募集，抑制破骨细胞形成；（2）破骨细胞吞噬双膦酸盐，致破骨细胞凋亡；（3）附着于骨表面，影响破骨细胞活性；（4）干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；（5）通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。

第21页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类双膦酸盐作用机理双膦酸盐的附属基团调节上述的作用。不同双膦酸盐类制剂，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。R1侧链基团（OH）提高其与羟膦灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收的能力。羟乙膦酸钠（Etidronate）第一代双膦酸盐应用治疗量时会引起矿化障碍，故周期性间歇治疗。近年来成功的开发了多种第三代双膦酸盐。它是一种R2侧链上氨基基团，而增强了抑制骨吸收能力，较羟乙膦酸钠增强1000倍，当应用治疗剂量的6000倍时才影响矿化，故一般治疗剂量不会引起矿化障碍。第22页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类第三代双膦酸盐中阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。阿仑膦酸钠（Alendronate）是一个被广泛地有效的治疗骨质疏松症的双膦酸盐，在多项随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有说服力的。阿仑膦酸钠并能预防绝经后骨量丢失。第23页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物(四)。

降钙素（Calcitonin,CT）1．

降钙素与骨强度降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量及抑制低转换率型骨质疏松症的骨量减少和维持骨量。第24页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物(四)。

降钙素（Calcitonin,CT）1．

降钙素与骨强度低转换型骨质疏松症患者长期用药，有导致新骨减少，陈旧骨相对增加，骨质变差的后果。对于高转换率患者，骨量增加2-3年达到高峰，此后也存在同样危险。因此，对高转换率骨质疏松症患者可施行间歇给予降钙素来反复地进行抑制和解除治疗（DePressionFree），对于正常或低转换率型骨质疏松症应考虑促进骨形成制剂并用。第25页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物(四)。

降钙素（Calcitonin,CT）2．降钙素有强烈镇痛作用对于骨质疏松症引起的腰背部疼痛(特别是椎体的急性骨折时)的高转换率骨质疏松症患者，该类制剂可作为首选药物之一。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高β内啡肽水平，降钙素阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时注意。

第26页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法

性激素替代疗法（HormoneReplacementTherapy，HRT）应用至今有70多年历史。以往人群研究主要在绝经早期妇女中,以骨密度为观察有效性的终点。雌激素抑制骨吸收、减少骨量丢失、增加脊柱骨密度达到2-4%。已公认对骨质疏松症有预防作用。但雌激素预防骨折作用，以及雌激素、孕激素对许多其它组织包括乳腺、子宫、心血管的影响以及严重的较少发生的深静脉栓塞等副作用，以往尚缺乏长期、前瞻性的试验加以阐明。第27页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法

为了评估绝经后妇女用HRT的利和弊,美国国立卫生院(NIH)开展了一项随机对照临床研究试验WHI(Women’sHealthInitiative),包括40多个临床中心的16608个健康绝经后妇女（子宫完好）,年龄50-79岁，随机分成二组，服用结合雌激素0.625mg/天和安宫黄体酮2.5mg/天组及安慰剂组，自1993年开始，预计2005年结束，为期8.5年。随访至2002年7月（即5.2年）时，由于HRT虽减少了1/3双髋部和椎体骨折危险性和37%结肠癌的发生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、脑卒中和肺栓塞风险性均有增加，而提前终止试验。第28页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法

WHI研究同时提出，此结果不一定适用于较低剂量的或其它剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素（经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢）等；试验不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病影响。在WHI另一试验：对子宫已切除的妇女，单独应用结合雌激素0.625mg/天，已进行五年多，由于尚难权衡其利弊而继续按研究计划进行。第29页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法雌激素替代疗法和性激素替代疗法在预防绝经后骨质疏松症正进一步探索安全有效的方案，在雌激素替代疗法中要严格挑选适应症，加强随访，以期减少风险。例如对无雌孕激素禁忌症的绝经后妇女，有更年期症状或有泌尿道萎缩带来的痛苦，及需要预防骨质疏松症者（骨量低、有骨质疏松症高危因素）可以短期使用性激素，等症状消失后，应改用其它药物。不主张长期应用来预防一些慢性病包括心血管病和骨质疏松症。第30页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(SelectiveEstrogenReceptorModulator,SERM)是一种人工合成的非激素制剂,可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，产生了对不同受体亲和力的不同，在组织中发挥的生物效应不同。

第31页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂雷若昔芬（Raloxifene）是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂。雷若昔芬是非甾体类苯唑噻吩SERM。它对骨、脂肪代谢和脑组织有雌激素激动剂的活性，而对乳腺和子宫有雌激素拮抗剂的作用。第32页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂临床试验是一项大规模、多中心、双盲和安慰剂对照的绝经后骨质疏松症试验。在25个国家180个中心内的7705名绝经后骨质疏松症妇女中随机服用安慰剂或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天给予500mg钙和400-600IUVitD。三年治疗期，一年的延长期。第33页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂临床试验结果：虽在股骨颈和椎体骨密度提高仅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危险性降低了30%-50%,但对非椎体骨折危险性没有明显降低。与HRT形成对比，它不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，显著降低浸润性乳腺癌的危险性（达72%）。对血脂代谢有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反应蛋白及甘油三脂的升高。常见的副作用是潮热和腿部痉挛痛，但一般不严重，很少停药，严重的少见的副作用是深静脉血栓栓塞。第34页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂

SERM的药物开发刚起步。目前一种有利于骨及心血管而不刺激子宫内膜及乳腺，不增加潮热症状的新型SERM正在研制中。SERM均无雌激素防治泌尿道萎缩后产生的炎症的作用，及缓解绝经后症状的作用。

第35页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（七）、维生素D在骨质疏松症治疗中的作用维生素D作为机体必须营养成分及激素，对维持机体钙、磷代谢平衡起着重要作用。维生素D是促进肠道钙吸收的唯一激素，当血液中维生素D水平降低或者肠道对维生素D敏感性减弱时，肠道钙吸收将会下降，而肠道钙吸收不良是骨质疏松症重要的发病原因之一。

第36页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（七）、维生素D在骨质疏松症治疗中的作用维生素D属于类固醇激素，生物活性低，需在肝脏和肾脏经过两次羟化作用后，才能转变为具有生物活性的1,25双羟维生素D（1,25(OH)2D3）。1,25(OH)2D3可促进肠道和肾小管对钙的吸收，增加血钙值，降低甲状旁腺素的水平；主要的作用靶器官是小肠、骨和肾。作为骨钙代谢调节激素之一，活性型维生素D与甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT)协同作用维持血钙在一定的水平。第37页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（七）、维生素D在骨质疏松症治疗中的作用维生素D治疗骨质疏松症的机理主要是：(1)促进小肠对Ca2+、P2-的吸收：小肠全段都有维生素Ｄ的受体，以十二指肠浓度为最高，主动转钙。(2)促进骨吸收作用：维生素Ｄ可增加破骨细胞的活性和数量，PTH促进骨吸收的协调作用，以保持血钙水平。(3)促进骨矿化作用和骨生长作用，尤其可促进骨骺软骨板化，因而具有抗佝偻病作用。第38页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（七）、维生素D在骨质疏松症治疗中的作用活性维生素D3在骨吸收和骨形成的代谢过程中起着双向作用，它在治疗骨质疏松症时则以促进骨形成、增强肌力为主要表现，虽然提高骨量并不十分明显，但在改善骨质量、缓解神经肌肉疼痛、降低脊柱骨折发生方面有显著效果。活性维生素D3不仅能单独应用，也可与多种其他抗骨质疏松症药物联合应用，且疗效显著。应该引起注意的是长期大量服用维生素D（D3），也会因为用量过渡而引起维生素D3中毒。第39页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（七）、维生素D在骨质疏松症治疗中的作用目前，欧美对此类药物防治骨质疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区钙摄入量较低，维生素D基因型频率与西方白人存在显著差异，活性维生素D对骨质疏松症的防治作用可能有其重要意义。维生素D和钙剂以及甲状旁腺激素（PTH）联合用药，能起到相辅相成的效果。维生素D和钙剂联合用药可增加肠道钙的吸收及血钙的升高，并降低骨的转化率。维生素D和甲状旁腺激素（PTH）联合用药，能显著增加骨质疏松症患者的骨密度。

第40页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（八）

钙剂1979年Matkovic报道了南斯拉夫摄钙不同的两个地区居民骨密度及骨折的调查，高钙地区人群平均每日摄钙940mg，低钙地区人群平均每日摄钙445mg，高钙区居民掌骨骨密度高于低钙区，而股骨骨折率低于低钙摄入区人群，表明高钙摄入者骨密度较高，而骨折率有降低。Heaney等综合了1988-1992年间28项关于绝经后妇女晚期给予钙剂的影响的研究，其中23项研究结果显示，摄入钙剂对增加骨量、预防骨丢失或骨折均有作用。

第41页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（八）

钙剂成年妇女的雌激素促进小肠对钙的吸收，并促进肾小管对钙的重吸收。绝经后雌激素减少和老龄均出现钙吸收减少和尿钙排量增加，骨吸收有所增强，故应较成年期及时补充更多的钙剂，以预防或延缓骨量的丢失。第42页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（八）

钙剂我国预防医学科学院二十世纪九十年代对全国9万余人的调查结果，日进钙量仅405mg，赵氏、胡氏对北京中年和老年钙进量的调查分别为360mg和320mg，表明我国人群钙进量是相当低的，加之半数以上的人群存在乳糖不耐受，不能有效地从奶制品中吸收钙等营养物质，因此，当从食物中摄取钙量不足时，应补充钙剂。老年人和骨质疏松症病人钙的摄入量应当≥1000mg/日。第43页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（八）

钙剂元素钙在碳酸钙、枸橼酸钙、氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙中含量分别为40%、27%、21%、13%、9.3%。服钙剂的时间，对胃酸缺少者，主张在进餐后立即服钙剂，该时胃酸分泌多，钙剂易被吸收。也有主张晚间睡前服钙剂，以减少后半夜骨钙的丢失。我国营养学会制定可耐受的最高摄入量为2000mg/日，是指不会对某一人群中97-98%的个体造成健康危害的每日营养素摄入上限。

第44页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（八）

钙剂美国国立卫生院报告补钙日1500mg连续4年，泌尿系结石的发生低于摄钙不足的人群。另一项9万多护士随访12年的健康数据证明，饮食摄入足量钙，症状性泌尿系结石病的发生率较低。主要是钙与肠道中草酸结合增加，导致草酸吸收和排泄减少，尿中草酸的减少抵消了高尿钙对形成草酸钙结石的作用。

第45页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（九）

甲状旁腺激素甲状旁腺激素（PTH）是调节钙和骨代谢的主要肽类激素之一，它能精细调节骨骼的合成代谢及分解代谢过程。早在1929年至1937年间北美的不同实验室就报道甲状旁腺激素有明显地促进年轻大鼠的骨骼合成代谢作用，此后证实其有增加骨量，改善骨的微结构和生物力学性能的作用。

第46页，共54页，2023年，2月20日，星期日二．骨质疏松的防治药物（九）

甲状旁腺激素皮下注射PTH，绝对生物利用度95%，随剂量增加，血PTH水平呈线形上升。20ug皮下注射后，30分钟达血PTH峰值。静脉注射和皮下注射的半衰期分别为5分钟和1小时。第