药化第七章以后第九章

第五节抗病毒药物antiviralagents

第五节抗病毒药物antiviralagents

抑制病毒复制初始时期的药物

1影响病毒核酸复制的药物

2影响核糖体转录的药物

3

病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性抑制病毒复制初始时期的药物金刚烷胺类

金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。

有效预防和治疗所有A型流感毒株。对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。

-在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。吸收与代谢

口服吸收很好可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中

t1/2为15～20hr

约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄尚无金刚烷胺的代谢产物的报道第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期的药物

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂

流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。

第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期的药物

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂

DANA扎那米韦奥司他韦根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦（zanamivir）。zanamivir可以特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但是zanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他（oseltamivir）。

第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期的药物

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物

磷酸奥司他韦oseltamivirphosphate化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate

zanamivir的C4位连有一个胍基，有较强的亲水性，口服生物利用度较差，用极性较小的氨基代替高极性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和NA相互作用的模型时发现，这一甘油基中C7位的羟基和酶之间没有直接作用，而C8的碳原子与酶可以发生疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA的相互作用。第五节抗病毒药物antiviralagents

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物

（a）唾液酸与NA的相互作用（b）GS4071与NA的相互作用唾液酸和GS4071与NA的相互作用

第五节抗病毒药物antiviralagents

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物

GS4071有较强的抑制NA的活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前药。第五节抗病毒药物antiviralagents

2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物

奥司他韦的代谢

第五节抗病毒药物antiviralagents

二、干扰病毒核酸复制的药物

干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。分类：核苷类、非核苷类1．核苷类核苷类抗病毒药物的作用是基于代谢拮抗的原理，主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物

第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷类抗病毒药物。vidarabine是由链霉菌（Streptomycesantibioticus）的培养液中提取得到的天然化合物，也可以通过全合成制备。vidarabine具有抗单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺陷患者的带状疱疹和水痘感染。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，可用其来治疗病毒性乙型肝炎。

vidarabine经静脉滴注给药，进入体内后迅速被血液中的腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤。脱氨产物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类（开环核苷）

地昔洛韦阿昔洛韦伐昔洛韦阿昔洛韦存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点，针对这些缺点制备它的前药地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。

第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类

更昔洛韦（ganciclovir）可以看成是具有C3′-OH和C5′-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制和aciclovir相似。临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。

喷昔洛韦（penciclovir）是ganciclovir的电子等排体，与aciclovir有相同的抗病毒谱。泛昔洛韦（famciclovir）是penciclovir的前体药物。penciclovir生物利用度较低。famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生penciclovir，生物利用度可达77%更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦ganciclovirpenciclovirfamciclovir第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类西多福韦cidofovir

阿德福韦adefovir西多福韦（cidofovir）是合成的胞嘧啶非环状核苷类衍生物，以单磷酸酯形式存在，进入体内后经宿主细胞的酶将其转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。cidofovir最大的副作用是会引起肾小管损伤而产生肾毒性。阿德福韦（adefovir）是腺嘌呤的非环状核苷衍生物，临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类典型药物阿昔洛韦

aciclovir化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤

2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy）methyl]-6H-purin-6-oneaciclovir作用于酶-模板复合物，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高的治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染的宿主细胞仅有很低的活性。除部位专一活化外，靶向作用的另一个重要因素是生物转化得到的三磷酸核苷有高极性，导致药物驻留在作用部位。阿昔洛韦

第五节抗病毒药物antiviralagents

1．核苷类典型药物aciclovir的代谢2．核苷类典型药物aciclovir的合成第五节抗病毒药物antiviralagents

2．非核苷类典型药物利巴韦林

利巴韦林ribavirin化学名：1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺

1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide

又名：三氮唑核苷第五节抗病毒药物antiviralagents

2．利巴韦林作用机制

本品易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。

第五节抗病毒药物antiviralagents

其他非核苷类药物

膦甲酸膦甲酸钠膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

可看作是焦磷酸的类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征。三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

第五节抗病毒药物antiviralagents

获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。三个关键酶：逆转录酶、整合酶、蛋白酶1．逆转录酶抑制剂（inhibitorsofreversetranscriptase）

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。

（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂

合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂

1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3′-位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂

恩曲他滨司他夫定拉米夫定扎西他滨去羟肌苷阿巴卡韦核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）

齐多夫定zidovudine化学名：3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶

3′-azido-3′-deoxythymidine

zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。

第五节抗病毒药物antiviralagents

口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52%～75%，蛋白结合率为34%～38%。口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。在肝脏内代谢，转化为非活性物质5′-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%经尿液排出（其中14%以原药形式）。

齐多夫定

第五节抗病毒药物antiviralagents

齐多夫定的合成

在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮䓬类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。trimethoprim、西咪替丁能减少AZT的消除，美沙酮会增加其血清浓度，aciclovir增加其神经系统毒性。（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂

第五节抗病毒药物antiviralagents

与齐多夫定等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。

第五节抗病毒药物antiviralagents

（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂

依法韦仑奈韦拉平地拉韦啶efavirenznevirapinedelavirdine

2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors）

第五节抗病毒药物antiviralagents

HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。第五节抗病毒药物antiviralagents

2．HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors）

沙奎那韦茚地那韦

saquinavirindinavir利托那韦洛匹那韦ritonavirlopinavir第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs一、驱肠虫药（anthelminticdrugs）第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs一、驱肠虫药（anthelminticdrugs）阿苯达唑albendazole化学名；[5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯

[5-（propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester）。albendazole在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式），仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活性。第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs一、驱肠虫药（anthelminticdrugs）阿苯达唑氧阿苯达唑阿苯达唑砜

二、抗血吸虫病药（antischistosomals）第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs吡喹酮praziquantel化学名：2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮

2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one吡喹酮的代谢第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs吡喹酮的合成第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）

喹啉类：奎宁(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)按结构分类喹啉类抗疟药物4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为：（一）喹啉类抗疟药物

第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）（1）4-喹啉甲醇类：此类药物的代表药物为奎宁（quinine）。quinine是从金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。quinine在体内的代谢主要发生在喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小。第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）

甲氟喹本芴醇卤泛群

mefloquinebenflumetolhalofantrine将2位封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹（mefloquine），主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药性的疟疾的预防和治疗。4-喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇（benflumetol）和卤泛群（halofantrine），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。

第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）硫酸奎宁quininesulfate化学名：（8S，9R）-6′-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物

（8S，9R）-6′-methoxycinchonan-9-ol

第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）1.奎宁的化学

两部分组成：-喹啉及通过醇与哌啶双环相连四个手性碳：（3R,4S,8S,9R）第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）奎宁的代谢化学奎宁的毒性quinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。Quinine的结构修饰喹宁碳酸乙酯优喹宁（Euquinine）无味喹宁苦味消失，但仍保留其抗疟作用口服后在消化道内水解出Quinine适于儿童第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）（2）4-氨基喹啉类

奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防

咯萘啶malaridine

哌喹piperaquin

第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）磷酸氯喹chloroquinephosphate

化学名：N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐

N4-（7-chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediaminediphosphate

第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）氯喹的作用机制能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。第六节抗寄生虫药

antiparasiticdrugs三、抗疟药（antimalarialdrugs）氯喹的合成

氯喹的代谢

主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少

开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构O青蒿素结构改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药青蒿素构效关系★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团★引入亲水性基团，抗疟活性减小★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等★9位取代基及其立体构型对活性有影响含过氧桥的新型倍半萜内酯结构artemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由