甲吡唑的化工合成方法,化工论文

甲吡唑的化工合成方法,化工论文甲吡唑〔Ⅰ〕，英文名fomepizole,又名4-甲基吡唑〔4-methylpyrazole〕，是由OrphanMedical公司研发的一种乙醇脱氢酶抑制剂，静脉注射，主要用于乙二醇、甲醇等醇类中毒的挽救。1998年初由FDA批准于美国上市，商品名为Antizol.乙二醇是抗冻剂和冷却剂的主要成分，在人体内乙醇脱氢酶〔Alcoholdehydrogenase,ADH〕的作用下会产生有毒的代谢物，华而不实毒的临床表现有：代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制和急性肾功能衰竭等[1].甲醇在人体内ADH的作用下会产生甲酸，华而不实毒可导致失明、代谢性酸中毒、昏迷和死亡[2-3].对于两者的中毒挽救传统上使用乙醇来治疗，但是给病人注入大量乙醇并不方便。甲吡唑能够抑制ADH的活性，进而有效地抑制醇类代谢物的产生，最终到达治疗目的。它与乙醇治疗乙二醇中毒和甲醇中毒相比，具有可预见的药代动力学、对ADH有更高层次的亲和力以及不良反响少等优势，因而，应用起来更方便、安全[4-6].Merkle和Fretschner[7-10]对吡唑及其衍生物的合成进行了初步的研究。文献[9]详细报道了甲吡唑的合成道路。该专利以异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合室温下搅拌反响30min,然后在碘化钠的催化下，与质量分数68.8%硫酸在155℃下反响，收率为89%.这条道路克制了异丁醛沸点低〔64℃〕，易挥发的缺点，先将异丁烯醛和水合肼反响生成腙，再与浓硫酸进行反响，收率较高。文献[10]以异丁醛为起始原料，先将质量分数70%浓硫酸和80%水合肼混合，然后参加碘化钠。由于异丁醛的沸点只要64℃，因而，Merkle等采用高压釜，在125℃时通过计量泵将异丁醛加到反响液面下，然后升至135℃反响，收率49%.此方式方法的缺乏之处在于高压反响操作费事。Reardan和Combe通过四步反响合成了甲吡唑。文献[11]以丙醛和原乙酸三甲酯为原料，经缩醛反响、消除、加成生成1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，最后与水合肼和硫酸反响生成甲吡唑，总收率为42%.此道路所得甲吡唑纯度较高，吡唑等副产物含量很低。但较Merkle的道路长，且收率低。作者采用一步反响，以异丁醛为起始原料，常压下120℃时通过注射器缓慢将其加到反响体系中去，避免了高压反响，操作简便。其合成道路如下：可以以选用异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合均匀后，常压下160℃滴加到70%浓硫酸-碘化钾混合溶液中，采用异丁烯醛为起始原料，避免了异丁醛沸点低，易挥发、易氧化的缺点。其合成道路如下：除此之外，若在常温下，将异丁烯醛与水合肼、80%硫酸、碘化钾混合，后加热至100℃，缓慢滴加双氧水，可以以制得甲吡唑，避免了高温[12].其合成道路如下：1实验部分1.1试剂与仪器N-1001型旋转蒸发仪〔上海爱朗仪器公司〕；BrukerAvanceⅢ400MHz核磁仪〔德国Bruker公司〕；Reichert-Thermovar熔点仪〔奥地利Reichert公司〕；Merck60F254硅胶板〔德国Merck公司〕。异丁醛、异丁烯醛、水合肼、浓硫酸、碘化钾、氢氧化钠、无水硫酸钠，均为AR;乙酸乙酯为CP.1.2甲吡唑〔Ⅰ〕的合成方式方法〔1〕：将质量分数70%硫酸〔98%硫酸40g,400mmol;水，16mL〕参加到反响瓶中，然后缓慢滴加80%水合肼〔6.2g,100mmol〕。加毕后升温至80℃,参加碘化钾〔0.2g,1.2mmol〕，继续升温至120℃,用注射器伸到反响液面下面，缓慢滴加异丁醛〔8.6g,120mmol〕，大约0.5h加完，滴加经过中有黄色液体分出。升温至135℃反响1.5h.反响结束后，将其冷却至室温，参加少量蒸馏水稀释，用质量分数30%氢氧化钠水溶液调pH=8~9,然后用乙酸乙酯萃取〔330mL〕，合并有机相，无水硫酸钠枯燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。粗品柱层析纯化[V〔乙酸乙酯〕∶V〔石油醚〕=2∶3],得到红棕色液体甲吡唑〔Ⅰ〕3.1g,收率40%.1HNMR〔CDCl3,400MHz〕，:2.12〔s,3H〕，7.39〔s,2H〕，9.92〔s,1H〕；13CNMR〔CDCl3,600MHz〕，:133.3,115.3,8.7;IR〔max/cm-1〕：3187.31〔s,CH〕，2956.60〔s,CH〕，1381.00〔m,CH〕，858.31〔s,NH〕，806.23〔s,NH〕；MS〔ESI〕，m/Z=82.1.方式方法〔2〕：取100mL圆底烧瓶，向华而不实参加水合肼〔28g,0.45mol〕，置于冰水浴中，用恒压滴液漏斗缓慢参加异丁烯醛〔32g,0.45mol〕，全部加完后，搅拌30min.常压下160℃，将混合液参加到混有质量分数70%浓硫酸〔155g,1.12mol〕和碘化钾〔1g,6mmol〕反响瓶中，随着反响经过中不断有水生成，体系温度会下降，维持温度140℃2h.反响结束后，将其冷却至室温，参加少量蒸馏水稀释，用质量分数25%NaOH水溶液调pH=8~9,然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠枯燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。再进行减压蒸馏〔220Pa〕，收集130℃的馏分。得到淡黄色液体甲吡唑〔Ⅰ〕29.3g,收率80%.方式方法〔3〕：取50mL单口瓶，参加水合肼〔3.13g,50mmol〕，置于水浴中，再用恒压滴液漏斗滴加异丁烯醛〔4.2g,60mmol〕。搅拌均匀后，再向反响液中参加80%的浓硫酸〔14.7g,120mmol〕和KI〔0.3g,1.8mmol〕.加热至100℃，再向华而不实缓慢滴加质量分数30%的双氧水溶液〔5.7g,50mmol〕，维持温度在100℃，反响2.5h.反响结束后，将其冷却至室温，用25%氢氧化钠水溶液调pH=8~9,然后用乙酸乙酯萃取〔330mL〕，合并有机相，用无水硫酸钠枯燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。用Kogelrohr减压蒸馏，当体系压力为250Pa时，温度设为100℃，得到淡黄色液体甲吡唑〔Ⅰ〕3.1g,收率75%.2结果与讨论2.1加料顺序与方式方法对收率的影响在方式方法〔1〕合成甲吡唑的经过中，为了克制异丁醛沸点低〔64℃〕，文献[10]采用高压釜通过计量泵将异丁醛加到反响液面下面，产率49%.本实验为了解决异丁醛沸点低这一问题，曾尝试先将异丁醛和水合肼混合后，常压120℃将其滴加到反响体系中去，但反响剧烈，产生大量棕黄色烟雾，分水器中还有异丁酸蒸出，产率只要22%.因而，采用先将水合肼和硫酸混合，然后滴加异丁醛。滴加经过尝试过使用恒压滴液漏斗和注射器，用恒压滴液漏斗滴加时，滴液漏斗中会有黄白色固体产生，出口处容易被堵塞使滴加不能进行。为此，实验采取常压下120℃时使用注射器伸到反响液面下面缓慢滴加异丁醛，然后升温至135℃反响1.5h即可完成。采用此方式方法减少了原料异丁醛因沸点低造成的损失，收率40%,并且避免了高压反响，简化了实验操作。2.2反响溶剂质量分数对收率的影响对方式方法〔1〕中溶剂硫酸的质量分数进行讨论，反响条件如表1所示。当硫酸浓度过高时，反响体系在高温条件下容易炭化，产率较低。当硫酸浓度较低时，反响时间变长，影响产率。综合可知，当硫酸质量分数为70%时，反响时间1.5h,产率最高达40%.2.3反响温度对收率的影响方式方法〔1〕以异丁醛为起始原料，在滴加经过中需严格控制反响温度。此反响为自由基反响，当滴加温度较低时，异丁醛在滴加霎时不能充分地与水合肼反响，影响产率。但当反响温度过高时，异丁醛容易直接氧化为异丁酸，不能与水合肼反响，同样影响产率。如表2所示，控制温度在120℃，并注意滴加速度，能够到达最优的反响效果。方式方法〔2〕将异丁醛换成异丁烯醛作为起始原料，在与水合肼反响的经过中，只是稍微放热。然后于160℃，通过恒压滴液漏斗直接将生成的腙滴加到硫酸-碘化钾混合液中，最终生成吡唑环。该方式方法克制了异丁醛易氧化、易挥发的缺点，产率可达80%.对于方式方法〔2〕将腙滴加到硫酸-碘化钾混合液时的滴定温度也进行了讨论，如表3所示，当滴加温度为120℃时，滴加经过反响温和，但是反响时间较长，反响产率低。而温度超过180℃时，反响过于剧烈，体系易碳化变黑，影响收率。因而，控制温度在160℃左右最佳。方式方法〔3〕中在异丁烯醛、水合肼、硫酸、碘化钾的混合溶液中，滴加双氧水，能够降低反响温度，节约能源，但是需要缓慢滴加双氧水，若滴加速度过快，能够看到大量紫色碘蒸气挥出，不易于工