胆汁淤积症的诊断治疗

胆汁淤积症诊疗和治疗

胆汁淤积症的诊断治疗第1页一.胆汁淤积定义Cholestasis1970年Popper和Schaffner在提出，并定义为形态学上胆汁在肝小叶第三区肝细胞、毛细胆管、Kupffer细胞积贮。2.肝细胞内胆汁生成障碍、胆管分泌或胆汁流动受损

PathologicBasisofDisease,7thed,ElsevierIntracytoplasmicbilepigmentsDilatedcanaliculiApoptoticsinglehepatocytesKupffercellscontainbilepigmentsBileductularproliferationDilatedbileductsDegenerationoflimitingplatesZollnerG.MechanismsofCholestasis.ClinLiverDis;12:1

胆汁淤积症的诊断治疗第2页二.初步诊疗

1.临床表现：黄疸、尿色深如红茶、大便颜色变浅甚至陶土色，以及对应伴随症状如疲劳、皮肤瘙痒等2.肝功效检验血清胆红素显著升高，以直接胆红素为主，可初步诊疗胆汁淤积。3.肝功效改变中，胆汁淤积患者血清胆汁酸、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）显著升高。

*在婴儿黄疸中，当总胆红素<85uMol/L,直接胆红素>17.1uMol/L；或总胆红素>85uMol/L,直接胆红素>20%时可定义为胆汁淤积

JPediatrGastroenterlNutr；39：115-128胆汁淤积症的诊断治疗第3页二.初步诊疗1.胆汁淤积患者诊疗方法2.PBC诊疗和治疗3.PBC-AIH重合综合症诊疗和治疗4.PSC诊疗和治疗5.PSC-AIH重合综合症诊疗和治疗6.IgG4相关性胆管炎(IAC)诊疗和治疗7.药品性胆汁淤积性肝病诊疗和治疗8.遗传性胆汁淤积性肝病诊疗和治疗9.妊娠期胆汁淤积性肝病诊疗和治疗10.胆汁淤积性肝病肝外表现治疗JHepatol;51:237-67

胆汁淤积症的诊断治疗第4页二.初步诊疗陶小红中华肝脏病杂志;16(8):574胆汁淤积症的诊断治疗第5页三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎

肝功效检验以直接胆红素增高为主，患者凝血酶原活动度>60％或应用维生素K肌注后1周可升至60％上。急性黄疸型肝炎，含有上述临床表现，黄疸连续3周以上，可诊疗为急性淤胆型肝炎；而HAV和HEV引发急性肝炎，以急性淤胆型肝炎为主。慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊疗为慢性淤胆型肝炎。HBV和HCV主要引发慢性肝炎，以慢性淤胆型肝炎为主。其它非嗜肝病毒如巨细胞病毒、疱疹病毒等在儿童也可引发淤胆型肝炎。胆汁淤积症的诊断治疗第6页三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎JHepatol；48：494–503胆汁淤积症的诊断治疗第7页三.常见肝内胆汁淤积疾病

1.病毒性肝炎JHepatol；48：494–503死亡率孕妇死亡率胆汁淤积症的诊断治疗第8页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积

药品性肝病(drug—inducedliverinjury

DILI)是指在使用某种或几个药品后．由药品本身或其代谢产物引发肝脏损害。

Criteriaofdrug-inducedliverdisorders:reportofaninternationalconsensusmeeting.JHepatol1990;11:272-6.ALTDBIL(ASTALPTBIL)FDAWorkingGroup.CDER-PhRMAAASLDConference:clinicalwhitepaperondrug-inducedhepatotoxicity,November.(AccessedJanuary20,,at/cder/livertox/clinical.pdf.)胆汁淤积症的诊断治疗第9页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积LiverinjuryALT>3XULNorAlkphos>2XULNorTBili>2XULN+elevatedALToralk“Abnormalityoflivertests”allothersR=(ALT/(ULN))(Alk/(ULN))胆汁淤积症的诊断治疗第10页胆汁淤积症的诊断治疗第11页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积HyZimmerman

1917-1999“Hy’sLaw”

...fordrug-inducedhepatotoxicity假如肝细胞损伤+黄疸死亡率>10%！RobertTemple,FDA,1999胆汁淤积症的诊断治疗第12页Hy’sruleMortalityofdrug-inducedhepatocellular

jaundice:10%

Example:

临床药品试验中5/1

000患者发生

ALT>10ULN+TBil>3ULNYoucanexpect:该药上市后，一万例服药者将有5例死于肝衰竭胆汁淤积症的诊断治疗第13页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积Medicine;35:BilALTALP药品类型机理雌激素半合成类青霉素大环酯类抗生素单纯型胆汁淤积型肝炎混合型磺胺类胆汁淤积症的诊断治疗第14页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积JHepatol;51:237-67

胆汁淤积症的诊断治疗第15页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积加味逍遙散

當归，白朮，白芍，柴胡，茯苓，炙甘草，牡丹皮，山梔子，煨薑，薄荷龙胆泻肝汤

龙胆，黃芩，山梔子，泽泻，木通，車前子，當归，生地黃，紫胡，甘草

小柴胡汤

柴胡，半夏，生薑，黃芩，大枣，人參，甘草胆汁淤积症的诊断治疗第16页黃芩ScutellariaeRadix黃芩ScutellariaeRadix牡丹皮

MoutanRadicisCortex

加味逍遙散HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.KaneJA.(Gut,1995)胆汁淤积症的诊断治疗第17页龙胆

GentianaeRadix龙胆泻肝汤HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.

KaneJA.(Gut,1995)胆汁淤积症的诊断治疗第18页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积胆汁淤积症的诊断治疗第19页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积7年前入读纽纽卡斯尔大学工程系25岁博士王玲因腹痛服食中药，结果不适送院，并很快陷入昏迷，肝脏和其它器官功效停顿，其后证实不治，年8月死亡。即使医生认可极难分析死者服食是什么药，但医生怀疑是含有止痛效果中药「金不换」。纽卡斯尔市政厅验尸官最终止论是：不明原因造成肝脏衰竭并造成多脏器衰竭而亡，属于意外。胆汁淤积症的诊断治疗第20页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积NEnglJMed;349:474-85.SMZ，8月后胆汁淤积症的诊断治疗第21页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积影象学脂肪肝包块观察/活检病毒本身免疫性缺血性代谢性胆汁淤积症的诊断治疗第22页RUCAM

1993年．Danan等将国际共识意见诊疗标准进行量化评分。称为RUCAM(RousselUclafcausalityassessment)量化评分系统。JClinEpidemiol1993;46:1323-1330胆汁淤积症的诊断治疗第23页最终判断：>17确定；14~17可能性大10～13有可能6～9可能性小<6分除外。胆汁淤积症的诊断治疗第24页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积胆汁淤积症的诊断治疗第25页三.常见肝内胆汁淤积疾病

2.药品性肝内胆汁淤积TWOGOLDENRULES1.AlwaysconsiderthepossibilityofDILI2.ImmediatelywithdrawallsuspecteddrugsinseverecasesDILI:难以避、难以预测、难以诊疗Avoidmostmishaps胆汁淤积症的诊断治疗第26页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology;31:1005-1013影象学胆道正常Hepatology;40:291-308胆汁淤积症的诊断治疗第27页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）临床分四期：临床前期、无症状期、症状期、肝功效不全期。陶小红中华肝脏病杂志;18(8):326胆汁淤积症的诊断治疗第28页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）NEnglJMed1996;335:1570陶小红中华肝脏病杂志;18(8):326胆汁淤积症的诊断治疗第29页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology;40:291-308陶小红中华肝脏病杂志;18(5):326胆汁淤积症的诊断治疗第30页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

近95%PBC患者AMA（+），特异性和敏感性达90%以上。常规体检中一旦发觉ALP增高，检验AMA，欧洲当前对无症状期PBC诊疗已到达60%。5-10%PBC患者AMA(-)，又称本身免疫性胆管炎（AutoimmuneCholangitis，AIC）或本身免疫性胆管病（autoimmunecholangiopathy），需检验ANA和病理检验。当前认为是PBC一个变异形式。

近50%PBC患者ANA和ASMA（+）.陶小红中华肝脏病杂志;16(8):574胆汁淤积症的诊断治疗第31页三.常见肝内胆汁淤积疾病

3.

原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）①AMA阴性；②都有ANA和/或SMA阳性；③需活检，组织学特征符合胆汁淤积；④本病除AMA阴性外，其它特征如年纪、性别、临床症状、组织学、病程及治疗转归与AMA阳性PBC患者相同。

Hepatology;40:291

陶小红中华肝脏病杂志;18(8):326胆汁淤积症的诊断治疗第32页三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）

有遗传易感性，好发于中年男性。PSC抗中性粒细胞抗体核周型（p-ANCA）阳性率达80%，但特异性较差。ERCP见串珠样改变仍是诊疗PSC金标准，现多采取无创伤性MRI胆管成像，敏感性和特异性达80%以上。Cholangiogramshowingbeadinganddilatationoftheintraandextrahepaticbileducts-thediagnosticfeaturesofprimarysclerosingcholangitis(PSC).JHepatol;51:237-67

胆汁淤积症的诊断治疗第33页三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）胆汁淤积症的诊断治疗第34页三.常见肝内胆汁淤积疾病

4.

原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）WorldJGastroenterol;14:3338溃疡性结肠炎炎症性肠病胆汁淤积症的诊断治疗第35页AIH-PBC重合综合症诊疗标准该标准中AIH三条：①转氨酶ALT>5倍；②IgG>2倍或抗SMA阳性；③组织活检有中-重度符合AIH炎症。PBC三条：①ALP>2倍；②AMA阳性；③组织活检有胆管损伤。AIH三条中两条符合，PBC三条中两条符合即可诊疗AIH-PBC型重合综合症。

三.常见肝内胆汁淤积疾病

5.

重合综合症（PBC-AIH型）Hepatology;40:291陶小红中华肝脏病杂志;16(8):574JHepatol;51:237胆汁淤积症的诊断治疗第36页Floreani等所用标准：①用1999年国际AIH组修改评分法，AIH>15分；②ANA或ASMA阳性，滴度≥1：40；③肝组织病理有片状坏死、玫瑰花结、中到重度汇管炎症或小叶间炎症。诊疗PSC-AIH须符合以上三条标准同时有PSC影象改变。三.常见肝内胆汁淤积疾病

6.

重合综合症（PSC-AIH型）AmJGastroenterol;100:1516-1522JHepatol;51:237-67

Hepatology;40:291胆汁淤积症的诊断治疗第37页三.常见肝内胆汁淤积疾病

7.Ig4相关性胆管炎（IAC）

最近，相关IAC诊疗描述以下：假如一个患者肝内、近端肝外和/或胰内胆管狭窄，就可诊疗为IAC(1)最近接收胰腺癌/胆道外科手术或胰腺腺体活检，发觉有本身免疫性胰腺炎特征（AIP）/IAC;或(2)含有经典AIP影像学改变和IgG4升高;或(3)符合以下标准中两项（IgG4升高；胰腺影像学表现；其它器官改变包含硬化性腮腺炎、后腹膜纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍视野中IgG4阳性浆细胞>10），而且予类固醇激素治疗4周后支架拆除无阻塞性胆汁淤积复发，血清肝试验<2×ULN及IgG4和CA19-9下降。尽管尚没有一个独立IAC患者队列交叉研究验证，该推荐性标准仍可作为暂时性指南。胆汁淤积症的诊断治疗第38页四.其它肝内胆汁淤积妊娠胆汁淤积遗传性胆汁淤积症器官移植排异反应性胆汁淤积毒血症(sepsi)胆汁淤积症酒精性胆汁淤积术后胆汁淤积胃肠外营养(TPN)性胆汁淤积症JHepatol;51:237-67

胆汁淤积症的诊断治疗第39页四.其它肝内胆汁淤积胆汁淤积症的诊断治疗第40页

五.治疗病因治疗（病毒、药品、AIH，酒精等）药品治疗（胆汁淤积特殊药品）继发症状治疗（瘙痒、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏）胆汁淤积症的诊断治疗第41页五.治疗（特殊药品）ClinLiverDis;12:53–80JHepatol;46:365–371胆汁淤积症的诊断治疗第42页五.治疗（UDCA）AmJGastroenterol;101:1529–153824m胆汁淤积症的诊断治疗第43页五.治疗（UDCA）PBC患者，包含无症状者，应该长久服用UDCA（15mg/kg/d）。早期PBC患者以及对UDCA应答良好PBC患者（治疗后一年评定）服用UDCA有良好长久疗效。UDCA治疗一年后应答良好当前被定义为血清胆红素≤1mg/dL(17μmol/L)、AP≤3×ULN、AST≤2×ULN（巴黎标准），或者AP降低大于40%或降至正常值（巴塞罗那标准）(II-2/B1)。当前怎样治疗对UDCA应答不完全PBC患者还没有达成共识。推荐在非肝硬化PBC患者(1-3期)联适用UDCA和布地奈德(6–9mg/d)。应加强开展关于此种或其它联适用药深入研究。强烈推荐晚期PBC行肝移植。血清胆红素超出6mg/dL(103mol/L)，或者生活质量下降失代偿肝硬化，或者因为难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、复发性静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌预计生命不足一年均可视为晚期PBC。JHepatol;51:237-67

Hepatology;40:291胆汁淤积症的诊断治疗第44页五.治疗（SAMe）胆汁淤积症的诊断治疗第45页五.治疗（SAMe）腺苷蛋氨酸

Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐

腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸合成酶半胱氨酸合成酶ATP磷酸CH3转甲基反应转硫化通路蛋氨酸质膜磷脂甲基化质膜流动加速胆汁流动胆汁淤积症的诊断治疗第46页五.治疗（SAMe）78例ICP患者25receivedSAMe500mgivbid26receivedUDCA3X250mgqd27receivedSAMe+UDCA

瘙痒症状在三组中均显著改进。与SAMe组相比，UDCA组和联合治疗组血转氨酶和胆汁酸显著改进（P<0.01)联合治疗组和UDCA组相比，联合治疗组血转氨酶和胆汁酸改进约显著(borderlinesignificance).

RandomizedprospectivecomparativestudyofursodeoxycholicacidandS-adenosyl-L-methionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasisofpregnancyJPerinatMed.;34(5):383-91.胆汁淤积症的诊断治疗第47页口服UDCA治疗ICP12年随访32例ICP患者，表现皮肤瘙痒、BS和ALT增高，34周时口服UDCA(15mg/kg/day)最少3周，与16例对摄影比，全部病例随访至生产，新生儿随访3月。结果：UDCA皮肤瘙痒显著减轻(P<0.05),胆红素、ALT、BS显著降低(P<0.05)。

UDCA治疗组，生产时间(>or=37周)65.7%，对照组12.5%(P<0.01).出生婴儿体重治疗组平均多500克，(2882+/-582vs2385+/-582;P<0.01)。3个月后婴儿间无差异。对口服UDCA母亲1-12年随访中，均无异常。LiverInt.；25(3):467-8.

胆汁淤积症的诊断治疗第48页胆舒胶囊含有单一有效组份

——薄荷素油薄荷作为一个传统中药，药出《雷公炮炙论》

（南北朝，公元420。～479）近1600年19世纪早期，《英国内科及外科辞典》中也明确描述了薄荷素油含有“缓解恶心、减轻腹痛、腹胀及肠绞痛”功效；上个世纪60年代德国将薄荷定为药用植物：络活可（胆道疾病用药）1898年出版《美国金氏药典》中记载：它有排除胃肠气体、解除痉挛以及止吐作用；FDAgrantedtheoilaso-called‘‘generallyrecognizedassafe’’(GRAS)status(Foodanddrugs,1998).胆汁淤积症的诊断治疗第49页Effectoffibre,antispasmodics,andpeppermintoilinthetreatmentofIBS:systematicreviewandmeta-analysisBMJ;337:a2313胆汁淤积症的诊断治疗第50页IBSinAustraliangeneralpractice

AustralianFamilyPhysician;35(11):840胆汁淤积症的诊断治疗第51页薄荷素油钙通道阻滞研究——膜片钳技术膜片钳技术利用微玻管电极（膜片电极或膜片吸管）来测量各种通道电流,其测量值可到达皮安级(pA,10-12A)。采取膜片钳技术，Hawthorn发觉薄荷油可有效地松弛离体胃肠道平滑肌组织(oddi)，其机理是：胆汁淤积症的诊断治疗第52页①薄荷素油中主要成份薄荷醇有效降低电压依赖L型钙通道结合键，抑制神经元去极化造成Ca2+离子摄取降低②能有效地阻滞Ca2+离子进入细胞③发觉薄荷油抑制电压依赖型Ca2+离子电流，与薄荷油浓度展现剂量依赖关系

薄荷素油调整Oddi括约肌药理研究胆汁淤积症的诊断治疗第53页JournalofEthnopharmacology;130:433–436AntispasmodiceffectofMenthapiperitaessentialoilontrachealsmoothmuscleofrats胆汁淤积症的诊断治疗第54页Acholereticactionhastraditionallybeenascribedtopeppermintoil,inkeepingwiththeoccasionaluseofmentholinthetreatmentofgallstones(Leuschneretal.,1988).Increasesinbileproductionof1.3–2.4-foldwererecorded(MansandPentz,1987)afteroraldosesof0.1–1.0g/kginmalerats.Trabaceetal.(1993)founddose-andtime-dependentcholereticeffectsofpeppermintoilandmentholinanesthetizedratsandusedtheseasstandardsfortestingotheressentialoils.Themechanismofactionunderlyingtheobservedcholereticactivityofmentholorotherconstituentsofpeppermintoilisnotclearlyunderstood,butmayresultfromthemarkedbiliaryoutputofmetabolizedmenthol(MansandPentz,1987).胆汁淤积症的诊断治疗第55页Effectsofpeppermintoilontotalbilesecretioninrats

（n=10）GroupBileSecretion(ml)Increaseinbilesecretion（%）Beforedrug30min60min120minPO0.24±0.050.32±0.08**0.64±0.07**0.94±0.07**33.3**##Saline0.25±0.070.22±0.060.45±0.090.66±0.08-12UDCA0.27±0.050.29±0.06**0.57±0.08*0.85±0.1*7.4胆汁淤积症的诊断治疗第56页原料（胆固醇+LDL）①（LDLR）胆酸

CYP8B1②替换路径27-羟胆固醇

3，7-二羟-5-胆固醇酸7-羟-3-酮-4-胆烷酸

3，7-二羟-5-胆烷酸

鹅脱氧胆酸

3HSD

CYP27A1，CYP7B13，7-二羟-5-胆烷酸

经典路径3，7，12-三羟-5-胆烷酸

7-4-胆固醇烯-3-酮

7-羟胆固醇

胆固醇

CYP7A13HSD③FXR①原材料摄入步骤LDLR②胆酸合成关键蛋白CYP7A1CYP27A1③胆酸转运关键蛋白FXR

经过上调胆酸合成关健基因表示，促进胆汁合成111关键蛋白胆汁淤积症的诊断治疗第57页1、细胞培养及药品处理…..HepG2细胞常规维持培养在含5%小牛血清DMEM培养基中，试验时以9×104/孔细胞密度接种到6孔细胞培养板，每孔加入1.5mL培养基，培养16～20h，加入不一样浓度(50-200g/mL)薄荷素油，分别处理1、2、4、8、24h，搜集细胞用于RNA制备。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表示水平TRIZol提取细胞总RNA，采取RT-PCR分析检测细胞CYP7A1和FXR基因表示水平。（CYP7A1和FXR以及内对照引物均由上海捷瑞生物有限企业合成）。采取一步法进行RT-PCR扩增，扩增条件均为：50℃，30min；94℃，2min；94℃10s、55℃10s、72℃10s，大约25-30个循环；72℃，5min。扩增产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳检测。3、数据统计学处理结果以均数±标准差（