我国药用辅料的现状及管理对策研究

我国药用辅料的现状及管理对策研究

一前言药用辅料是药品不可或缺的重要组成部分，与药品的质量和用药安全息息相关。但是在实践中，它们被片面地当做惰性或无毒物质，加上国内实际使用的品种又较少，因此常常不为人们所重视。但是，药用辅料作为一种化学物质，本身并不是完全惰性的，有些辅料不仅有活性，甚至还有毒性。特别是近年来国内发生的一些“药害”事件，尤其是“齐二药”事件带给人们的惨痛教训，引起了社会公众对辅料质量越来越多的关注。有鉴于此，本研究通过对国内及上海市药用辅料的生产、已批准药用辅料的注册、国内辅料的质量标准、药品生产企业对辅料的使用，以及监管中存在问题的调研与分析，并借鉴国际上相关的先进监管办法，提出加强药用辅料监管的建议和对策，以确保药品的质量，促进医药产业的健康发展。二国内外药用辅料的法规和监管要求（一）国内药用辅料的法规和管理要求《药品管理法》第十一条规定，“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”，但在现有法律法规中，对“药用要求”尚无明确定义。1.药用辅料的注册管理卫生部《关于新药审批管理的若干补充规定》（卫药字〔1988〕第3号）要求对新辅料需按《新药审批办法》的审批程序进行注册申请。新辅料是“指生产药品和调配处方时除主药以外，在我国首次生产并应用的赋形剂和附加剂等”。新辅料分为两类，第一类是“我国创制的或国外仅有文献报道的药用辅料，以及已有化学物质首次作为辅料应用于制剂的”；第二类是“国外已批准生产并应用于制剂的药用辅料，以及已有的食品添加剂首次作为辅料应用于制剂的”。2004年，国务院发布的《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令〔2004〕第412号）明确保留了“药用辅料注册”事项，并将其设定为行政许可项目。国家食品药品监督管理局药品注册司于2005年颁布了《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》（食药监注函〔2005〕第61号），发布了新版的药用辅料注册申报资料要求，再次明确对药用辅料实施批准文号进行管理，其中，新药用辅料和进口药用辅料由国家食药监局审批，已有国家标准药用辅料由省食药监局审批。但是，至今尚无专门关于药用辅料的管理办法出台。2.药用辅料的国家标准《中国药典》（2010年版）（以下简称《药典》）中收载的药用辅料品种达到132个，其中新增品种60个，修订标准51个，并且还首次在《药典》中增加了药用辅料通则。3.其他标准目前，药用辅料的标准还包括省级标准、食品和化妆品用途的国家标准，以及国外药典标准等。4.生产质量规范国家食品药品监督管理局虽于2006年颁布了《药用辅料生产质量管理规范》，但仅作为推荐的规范供药用辅料生产企业参照执行，未强制执行。（二）国外药用辅料的法规和管理要求1.美国的药用辅料法规和管理要求《食品、药品和化妆品法》将辅料（非活性成分）定义[1]为最终产品中除活性成分以外的所有组成部分，要求非处方药和仿制药等使用的药用辅料应当不影响药物的安全性、有效性和药品质量。在美国，辅料获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于药品，有以下三种机制[2]：①依照规定，该物质被FDA确定为“通常认为是安全的”（GRAS）；②被批准为食品添加剂的；③在获得批准的新药中因某个特定功能已被引用和评估的。一旦辅料在一定的给药途径下用于某个被批准的药品，该辅料将不再作为新辅料，在类似的应用和剂量范围内该辅料被认为是安全的。FDA对有应用史的辅料建立了非活性成分数据库（InactiveIngredientsDatabase，IID），在网上公开供公众检索。[3]FDA定义的新辅料[4]，则是①在拟用剂量下预计不发生治疗作用（虽然有可能促进药物的转运，如增加主药的吸收或控释），且②在当前推荐的暴露剂量、暴露时间或给药途径下，尚没有充分的安全性资料的。FDA要求申请者提供充分的安全性、适用性和稳定性的资料，并保证在GMP标准条件下生产。但是，FDA并没有设立独立的辅料审批体系，对新辅料的评估与新药申请一并进行。FDA于2005年发布了药用辅料安全性研究的指导原则，结合影响辅料安全性的风险因素如以往的使用经验、给药途径、用量等，根据风险程度的高低来判断需要进行安全性研究的内容。对辅料的质量研究，一般参照人用药品注册技术按照国际协调会（ICH）指导原则提出的研究基本准则进行研究，该指导原则中将辅料同原料药一起列为药物制剂的组分进行了论述。根据规定，FDA将DMF的申请类型分为五类，[5]其中，第IV类为制剂中所用的辅料、着色剂、调味剂、香精和其他材料。对第IV类的辅料DMF文件格式参照第II类原料药DMF格式要求。DMF文件分为公开部分和保密部分，在提交给FDA后，需要有DMF文件持有者的授权，其产品的使用者才可以在新药或其他产品申报资料中引用该DMF号，并授权FDA审阅该DMF文件的保密部分。采用DMF申请的方式，方便了企业将需要保密的资料和信息提交给官方审查，同时可以避免将自身的商业秘密泄露给客户，但DMF并非法律或FDA强制要求的。若已提交DMF登记的辅料曾经在药品注册申请中被FDA评估过，则FDA对药品注册申请引用了相同DMF登记号的部分将简化审查。目前，FDA的非活性成分数据库收录的药用辅料达2916个品种规格；针对不同剂型的使用限量规定达10603个，品种分类和应用规定非常细致。当然，FDA并非对所有药用辅料都要求进行DMF登记，而是注重于基于风险，依据相关技术资料对辅料是否安全可靠来进行个案的科学性评估，并结合以往的应用经验，判断其安全性风险是否可被接受。对于药用辅料的质量标准，被美国FDA认可的主要是美国和其他各国的药典标准。FDA在对辅料的质量审评中一般根据辅料是否被药典收载，将辅料分为药典辅料（CompendialExcipient）和非药典辅料（Non-compendialExcipient）两大类。对于非药典辅料，除了说明辅料的规格等级外，FDA还要求提供全面的质量控制指标和方法验证资料，而药典辅料则可简化。现行美国药典—国家处方集（USP32-NF27）共收载有药用辅料40大类400余个品种，列入增订计划的有300多个品种。美国药典对正文收载的药用辅料的部分品种还列出了制法和安全性资料，以及辅料功能性标示要求等。在美国药典32版的附录<1074>中，有关于辅料生物安全性评价的指导原则，按照口服、黏膜、皮肤/局部/经皮、经鼻/吸入、注射、眼用等六种给药途径，以及预期使用时间的长短规定了不同的安全性要求；[6]附录<1078>还收载了辅料的GMP要求。2.欧洲的药用辅料法规和管理要求欧洲药品管理局（EMA）在其指导原则CHMP/QWP/39695/2006中将辅料定义为药物制剂中除活性物质以外的组成部分。与美国相似，欧盟对药用辅料亦无独立的申请审批程序，仅在欧盟法令Directive2001/83/EC及Directive2004/27/EC修订版中，规定部分由欧盟委员会指南所列出的特殊辅料，主要是指具有高风险而应加强安全性管理的辅料，如生物来源的、无菌的和可能含有有毒污染物的辅料，[7]必须与原料药一样执行GMP。EMA并未建立药用辅料数据库，也未采用辅料的DMF申请制度，而是要求新辅料参照原料药申报资料格式，由新药注册申请人在新药注册的同时提交[8]，并对新辅料的安全性和必要性均参照ICH指导原则进行全面的技术审评。在欧盟法令及EMA的指导原则中，还对抗氧剂、防腐剂等作出了特殊的规定，指导企业合理选择以避免其本身性质对人体造成伤害。对于常规辅料，EMA一般仅认可欧洲药典、各成员国药典或美国药典收载的辅料，以及由欧洲药品质量和健康产品理事会（EDQM）出具欧洲药典适用性证书（CertificationofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，CEP，又称COS）的辅料。EDQM是在欧洲药典委员会基础上成立的，由欧洲理事会授权制定药品官方质量标准、建立标准物质、进行CEP认证，以及对申报的新药进行抽样和实验室检验等活动的药品质量监管机构。EDQM对原辅料进行CEP认证及出具的CEP证书是被EMA和欧洲各国药监部门官方认可的。药品申报资料中常规辅料的相关资料可以CEP证书来替代。CEP证书有效期为5年。持有CEP证书的辅料生产企业还需要保证在获得CEP证书后未进行过生产工艺的变更。除欧洲药典外，在欧盟各国药典中，比较主要的有英国药典，其收载品种涵盖了欧洲药典的品种范围。与美国药典不同，欧洲药典和英国药典对药用辅料没有专门的指导原则附录，但欧洲药典在正文各论中对近100个辅料收载了非强制性的辅料功能相关特性指标（FRC’s）。[9]对于药用辅料的标准，除了欧洲药典和欧盟各国药典外，英国皇家制药理事会所属的药学出版社（PharmaceuticalPress，PhP）联合美国药剂师协会（AmericanPharmacistsAssociation）推出了《药用辅料手册》，最新的第五版收载了300个辅料品种，包括其品名和别名、化学名和CAS编号、实际分子式、结构式与分子量、功能分类、应用剂型或制剂技术、性状、药典标准、典型特性、稳定性和储存条件、药物相容性、制备方法、安全性、操作注意、许可状态、有关物质、一般评价、参考文献、作者、更新日期等共22项条目。[10]该书会聚了欧美辅料生产和使用企业及医药领域的120多名权威专家的智慧和经验，其收载的药用辅料品种信息非常全面，被誉为药用辅料的“马丁代尔”[11]，国外的药品研发、生产、质量控制和法规监管各方均将其作为十分重要和权威的工具参考书来使用。3.日本的药用辅料法规和管理要求[12]日本厚生劳动省将药用制剂的辅料定义为：在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。日本对新药用辅料的分类和审评要求比欧美更严格[13]，对于与已有使用先例不同的给药途径或加大用量的辅料，均按新辅料管理。日本医药品添加剂协会编撰了《医药品添加物事典》（药用辅料手册），收载有药用辅料的使用先例，涵盖了已经批准过的辅料的品名、结构式、理化性质、检测指标、储存方法、用途、用量等内容。该事典被作为重要的参考资料。未被列入事典的辅料，一般需考虑按新辅料管理，在新药注册申请时一并提交有关技术资料。日本的药用辅料质量标准较为多样化，除了法定的《日本药局方》（日本药典）收载有部分辅料品种外，还有法定的药用辅料标准——《医药品添加物规格》收载了药典以外的辅料品种。该辅料标准由厚生省下属的医药食品安全局（PharmaceuticalsandFoodSafetyBureau，PFSB）组织国立医药品食品卫生研究所、东京医药品工业协会、大阪医药品协会、日本制药工业协会、日本医药品添加剂协会和日本表面活性剂工业会等参与制定，每三年再版一次，根据药典修订和辅料实际使用情况对品种和内容进行增减修订。4.第三方国际性药用辅料组织的协调和管理作用由于辅料种类繁多，来源五花八门，产值不高，相关生产企业大多为兼营辅料，没有专门的药用辅料生产行业，而政府监管的力量有限，很难像对药品和原料药一样对药用辅料进行全面的监管，因此，国外的药监部门更多是借助于第三方的力量来规范药用辅料的生产与使用。其中，最主要的第三方组织是国际药用辅料协会（InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil，IPEC）。该组织是1991年由药用辅料生产商和使用企业发起成立的，由总部位于美国（IPECAmericas）、欧洲（IPECEurope）和日本（JPEC）的三个独立的地区工业协会构成的联合委员会，故又称TRIPEC。2008年，IPEC在中国香港注册成立了IPEC-China，使IPEC的总部增加至4个。目前，IPEC的会员企业在美国、欧洲、日本和中国分别有60个、85个、108个和11个。IPEC组织主要通过与政府监管和相关技术机构合作协调辅料的法规和技术指南，促进国内外的互相了解和技术协调，以及促使药用辅料的质量、安全性和功能性标准制定，来促进行业规范，降低药用辅料的使用风险，从而保障公众的用药安全。IPEC于1995年首次推出了药用辅料的GMP指南，并于2006年推出了第三版。IPEC-China已于2009年推出了中文版的IPEC药用辅料指南和GMP指南。三国内药用辅料的监管现状与分析（一）国内药用辅料生产与使用监管的基本概况据统计，我国目前获得药品生产许可证的辅料生产企业共有377个，其中，规模较大的有湖州展望药业有限公司、山东聊城阿华制药有限公司、安徽山河药用辅料有限公司、湖南尔康制药有限公司等数十家企业。另据国家食品药品监督管理局注册司于2003年进行的药用辅料使用摸底调查，在11个样本省份中，被调查的550余个药品生产企业，共使用辅料品种510余种（不包括预混辅料）。[14]其中，来自具有药品生产许可证的辅料生产企业的仅占19%（包括自制自用，如注射用水），来自化工企业的为45%，来自食品生产企业的为22%，其他企业占14%。上述药品生产企业使用的510余种辅料中，有辅料药用标准（包括国家药品标准和省级药品标准）的仅占26.9%，其中，中国药典收载品种154种（28.4%）、部颁标准收载33种（6.1%）、各省地方标准品种共31种（5.7%）、国外药典标准品种27种（5.0%）、GB或其他标准品种298种（54.9%）。从中可看出，我国药典收载的品种数不足30%，即使算上部颁标准、地方标准和进口注册标准，品种也不足50%。510余种辅料中具有药品批准文号的有187个，占被调查总数的37%。经查询数据库，国家批准国产的有87个，涵盖15个品种，批准进口的有68个，涵盖约60个品种，两者合计仅有75个品种，其余多为各省的批准文号。（二）上海市药用辅料的生产与使用现状1.上海市药用辅料的生产情况（1）上海市药用辅料生产企业的基本情况。通过数据库检索，截至2009年底，全市共有22个药用辅料生产企业获得了药品生产许可证。其中15个为主营药用辅料的企业，7个为药品生产企业兼产药用辅料。目前，上海市药用辅料生产企业数量较少，主要以民营企业为主，也有国有企业和中外合资企业以及外商独资企业（很少）。其中，有以药品生产为主的企业，也有兼营其他产品的企业。（2）上海市药用辅料生产的监管情况。监管部门对药用辅料生产企业的监管主要是批准前的生产许可检查，注册现场核查，以及批准后的日常稽查等。现场调查结果显示，大多数企业能够参照药用辅料GMP要求进行生产，拥有符合洁净度要求的生产车间，并且有不少企业通过了ISO等质量体系的认证。（3）上海市生产药用辅料的批准文号及质量标准情况。据统计，上海市共有药用辅料批准文号53个，涉及45个品种。这些批准文号在不同时期分别由原上海市卫生局、上海市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局授予（41个、9个和3个），自然对应的批准文号格式也各不相同。在53个批准文号中，按照《中国药典》标准执行的有34个，占64.2%；其余为原卫生部颁布、国家食品药品监督管理局颁布标准，以及上海市地方标准（既有颁布成册的，也有单独颁发的）。标准发布年代最早是20年前。近年来，新批准的药用辅料数量越来越少，2006年、2007年和2008年新批准数分别为1个、1个、0个，生产企业注册申请新产品的积极性很低。近5年来，仅有4家企业注册了1～5个新品种。企业普遍研发能力较弱，由于药用辅料市场小，研发投入高，还存在资金紧张和融资困难等问题，因此，企业申请新产品注册缺乏动力。2.上海市药用辅料的使用情况（1）生产企业对使用药用辅料的管理情况。对上海市的药品生产企业使用药用辅料情况进行调查，在被调查的84个企业中，有76个将质量作为供应商选择的首选因素，其余关于供应商的因素按其受重视程度依次为产品价格、企业信誉、技术支持能力和服务，以及辅料有无批准文号、稳定的供货能力、运输的便利性、付款方式和对制剂产品工艺的影响等。在被调查的药品生产企业中，多数企业开展了对辅料供应商的审计，参与审计的还包括生产部门、质量检验部门和采购部门等。药品生产企业在进行供应商审计时，企业资质是最受关注的重点，其余依次是产品执行标准和产品质量，以及生产环境、生产过程、生产设备、产品检测和企业管理水平。（2）上海市药用辅料的执行标准和批准文号情况。调查涉及辅料品种283个，其中177个品种有国家药品标准（包括部颁、局颁标准和进口药品注册标准，下文同），占到总辅料品种数的62.5%；获得药品批准文号的有163种（包括进口批准文号、国药准字号和地方文号），占到总辅料使用数的57.6%，较2003年全国的调查情况来看，还是有所改善的。在这283个辅料品种中，既有国家药品标准又有批准文号（包括地方批准文号）的品种有151个，有国家药品标准而无批准文号的品种有26个，没有国家药品标准但有批准文号的品种有12个，既无国家药品标准又无批准文号的品种有94个。（三）对药用辅料管理现状问题的分析1.注册管理体系不完善，批准文号形式不统一根据规定，药用辅料实施批准文号管理，但至今尚无专门的药用辅料注册管理办法，现行的注册管理程序由历史沿袭而来，形成了国家和省级药品监管部门两级分工负责制，新药用辅料和进口药用辅料由国家局审批，已有国家标准药用辅料由省食品药品监督管理局审批。由于很多辅料的注册批件未注明文号的有效期限，因此由药监部门、卫生管理部门颁发的批准文号都在市场上流通的情况非常普遍。另一方面，根据目前的管理办法，一些尚无国家标准的但又有长期应用历史的“老辅料”，既不符合“新辅料”的定义，又不属于省局审批的范围，存在着申报无门的情况。由于尚未建立一个全国的、完整的已批准药用辅料数据库可供查询，这就给管理部门和使用企业及时了解辅料的资质情况带来了困难。有不少企业因不了解各省辅料的审批和质量标准情况，不同企业实际采用了各种不同的标准，有的明明存在辅料的药用标准而仍在使用化工或企业标准。2.质量标准体系不完善（1）药用辅料标准形式不统一，来源及层次多样。目前使用的药用辅料执行标准包括了《中国药典》、原《中国生物制品规程》、原卫生部部颁药品标准、国家食品药品监督管理局颁药品标准等国家标准，以及进口注册标准、省级药品标准、食品和化妆品用途的标准、国外药典标准等。这些标准的存在，一方面是由于药用辅料也大量应用于其他行业，造成既有药品标准，又有其他国家标准或者行业标准，以及供货商自己的企业标准并存的局面，在执行检验时就容易发生混乱。另一方面则是由于目前这些辅料的国家标准还不够完善，检验项目与保证辅料质量以满足其制剂功能以及控制制剂产品安全风险的目的尚不相匹配，使用企业因而另行建立或依据更能体现这种目的的其他标准，比如依国外药典标准来具体执行辅料的检验工作。（2）现行辅料国家标准品种少，分类及等级规格缺失。我国药典收载72种辅料，除聚乙二醇（PEG）有PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000、PEG6000系列，聚丙烯酸树脂有聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、聚丙烯酸树脂Ⅳ系列，聚甲丙烯酸铵脂有聚甲丙烯酸铵脂Ⅰ和聚甲丙烯酸铵脂Ⅱ系列标准，以及少数辅料注明有供注射用外，其他辅料基本上都是不论规格而采用同一标准，这种状况难以适应药品生产要求，与国际之间有很大的差距。如卡波姆，《中国药典》只收载了1个品种，而美国药典除收载卡波姆共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。在《美国药典》中，泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407），其他的品种如羟丙甲纤维素、聚维酮等均根据相应的参数制定了系列品种的质量标准。不同等级规格的同名辅料，由于其功能性不同，在药物制剂中的用途和给药途径也随之不同。（3）质量标准中检测指标不够完善。在现行的不少辅料药用标准中，往往缺失安全性指标。如国内现有的注射用卵磷脂标准中，对于可能涉及产品安全性的指标，如过氧化物、溶血性磷脂酰胆碱、细菌内毒素未进行控制，对于可能影响到产品性能的指标——磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的具体含量也未进行控制，而同类进口产品的标准中已建立相关指标。国外药典标准中辅料的有关物质和杂质被作为重点检测指标，而国内的辅料质量标准中常常缺失这部分检测指标。另外，国内现行辅料标准中普遍未收载反映辅料性能的指标。如羧甲淀粉钠作为片剂和胶囊剂的崩解剂已被广泛应用于口服药物的制剂生产中，其主要机理是通过快速吸水使药物在较短的时间内显著溶胀，进而起到崩解的作用，但在药典标准中，羧甲淀粉钠的吸水膨胀度并未作为其质量标准的一个检测指标。而国外对性能指标则十分重视。（4）药用标准收载的信息有局限性。目前我国药典中，辅料品种项下所披露的信息单一，而实际生产中药物与辅料之间、辅料与辅料之间、辅料与设备表面之间都可能存在相互作用。国外的药典标准对某些产品本身或标准规定的操作会列出一些注意事项，对标准的使用者作出提醒和警示。如英国药典的3%和30%过氧化氢溶液（防腐剂和除臭剂）项下专门列出了警示条目，提示当与还原性有机物质或特定的金属接触时会发生降解。像这类有关注意信息将对研发中药用辅料的选择及使用等具有指导作用。然而，国内的质量标准中一般没有这些配伍禁忌、相互作用或使用注意事项等项目。[15]3.药用辅料选择和使用上的不规范有不少药品生产企业反映，药品生产过程中所使用的一些辅料品种虽未作为药用辅料取得上市许可，但已经在本企业使用多年。许多企业的本意也希望使用已获上市许可的药用辅料，但无奈总有这样或那样的缺憾。例如，有些已经取得批准文号的辅料产品质量实际上还不如无文号的产品，或者产品标准所对应的辅料规格和等级等与要求的辅料性能不匹配，抑或是跨国公司的本地工厂为与母公司产品处方工艺保持一致而使用的进口辅料不具有进口注册证等，故而不得已使用了未经许可的辅料。对药用辅料的选用不规范还源自前期药物研发工作的不完善。在注册申报产品（特别是仿制产品）时，没有做足够的辅料研究，对制剂稳定性等质量控制因素缺少应有的评估，虽然拿到了药品批文，但在实际生产中必然会出现这样那样的质量和安全问题。另外，在研究阶段由于辅料来源不便，或者对于今后使用中的困难情况估计不足，企业对处方中辅料的选择研究缺乏科学的设计，简单参考已上市产品的处方进行一些重复性的试验，处方研究工作不够充分，也没有考虑生产条件和物料供应等方面的实际状况，从而导致产品获得批准正式投产上市时，不得不进行一些处方的变更，甚至于造成产品停产。药用辅料的生产管理与药品生产要求脱节。4.对辅料的安全性认识和风险管理不足国内的制药企业和研究机构在药物前期研发中对于辅料的选用，常常只关心药物工艺的可行性，而对辅料的安全性很少关心。相比之下，国外对辅料安全性根据风险高低进行分类，无论是在研究中还是在审评中，都会结合风险因素来对辅料应用的合理性进行评估，从而保障药品的质量与安全，这种方式值得我们借鉴。四药用辅料的管理对策研究（一）现行管理模式下对药用辅料的改良方案第一，统一批准的药用辅料批准文号。按照现行药用辅料的管理模式，省级监管部门负责已有药用辅料标准品种的注册审批。为消除辅料许可形式的差异，拟在前期调研的基础上，于2010年更新上海市药用辅料的上市许可，并统一批准文号。第二，以加强研究为先导，切实推动地方标准提高工作。在更新药用辅料许可的同时，将文号换发与相应的地方标准提高相结合，在加强质量研究的基础上，有针对性地提高质量标准的水平，使辅料换发文号不仅仅是简单形式上的批准文号格式的统一。在辅料生产企业完成企业标准修订的基础上，组织相关专业技术机构参与审查和复核，开展药用辅料地方标准的修订和提高，并以此推动企业对辅料生产的检测能力和质量控制水平的提高。第三，制定上海市药用辅料管理规范。在国家食品药品监督管理局出台有关管理规范之前，在现行监管模式和管理要求的基础上，上海市食药监局与相关部门共同讨论制定符合上海市药用辅料现状和监管需要的药用辅料管理办法。一方面，对上海市审批的药用辅料的基本要求、工作程序（包括新申请、补充申请和再注册）、标准管理、文号管理及有效期等方面予以进一步明确；另一方面，对于药用辅料的使用，可以参考其他省（自治区、直辖市）的管理办法，结合辅料的风险管理和国外的指导原则，明确上海市的药用辅料使用要求，以期降低因辅料使用不规范带来的药品安全性问题。第四，无批准文号辅料的使用规范。积极探索和开展基于风险评估的管理措施，有计划、分步骤、分门别类地解决辅料规范使用的问题，实现疏导需求，以达到监管目标。在近期，建议对于有批准文号的辅料品种，若执行高于现行法定标准的药用标准，或者是辅料性能和规格等级与现行标准不同，而有文号的产品无法满足所设定的更高标准时，从更好地控制产品风险和保证质量的角度出发，根据其执行质量标准的不同，建议对同类辅料可以区分等级，按照无批准文号的辅料来管理，允许企业采用更高的质量标准来选用满足实际需求的辅料。在中长期，以已经批准上市的药品所使用的无许可辅料为工作目标，探索建立辅料主控文件备案登记制度，并建立辅料来源备案的数据库。辅料主控文件应包括：辅料名称、性质、制备工艺和工艺控制、工艺验证和评估、规格、分析方法及步骤、分析方法的验证及步骤、稳定性、安全性等试验及结论。对于高风险的药用辅料品种，以疏导需求为主，积极鼓励和推动辅料生产企业申请药用辅料注册，并对药品生产企业加强宣传与培训，从主观上引导企业遵守法规和使用规范。（二）关于药用辅料国家标准的建议1.完善药用辅料标准体系建议国家食品药品监督管理局针对我国药用辅料使用与管理现状，参考欧、美、日等国已有辅料标准和国际辅料管理制度，完善我国药用辅料的标准体系。除了药典标准外，对于因方法验证不成熟而暂时不能收录到药典标准中的品种，建立辅料的注册标准制度；对已经按新辅料批准的辅料注册标准、进口辅料的注册标准（包括作为进口注册标准的国外药典标准），建议按国家药用辅料标准汇编成册，作为国家标准系列之一予以公布，最终使药用辅料与药品标准、药品包装材料标准类似，分类细化，形成药品标准系列，以便于管理和使用。2.扩展药典标准品种与分类，增加等级规格及新型辅料美国药典、欧洲药典与英国药典收载辅料品种数量大大超过了我国现有国家标准的辅料品种数，然而这也仅占到目前正在使用的辅料的1/5～1/4[16]，各国药典收载的辅料品种还在不断增加。另外，国外药典收载的药用辅料类别按辅料功能分约为40种，而国内仅为10余种，未能覆盖所有辅料种类。从某种程度上说，药典收载辅料的数量也能从一个侧面反映一个国家辅料的发展状况、制剂水平和药品生产质量监督管理水平。因此，针对我国目前药典或国家标准收载辅料数量及类别较少的情况，建议国家有关部门参考国外药典，以及较为成熟的进口辅料的注册标准，不断增收已广泛使用的辅料品种。同时，建议参照国外药典对辅料的类别按功能分类加以补充完整，可有利于药用辅料的应用，提高制剂水平，也便于药品生产质量的监管。对于高分子化合物，美国药典—国家处方集根据分子量、黏度、取代度等性能指标对辅料细分了规格等级，进行了系列化收载。我国药典也可以考虑细分辅料产品的规格等级，进行系列化收载，以适应生产发展及满足研究的需要。3.提高标准水平，完善药用辅料标准的内容建议完善现行辅料药用标准中的检测指标及其限度规定，增加辅料的安全性指标和现行辅料药用标准中普遍未有反映辅料性能的指标。建议对结合辅料生产工艺可能引入的污染物和副产物等杂质情况进行直接控制，并将辅料的一些性能指标，如比容、休止角、堆密度、溶胀度等增添到药用辅料的质量标准中。对辅料质量标准收录的条目参照国外药典及药用辅料手册加以完善，除了现有的标准收载条目外，增加相应的制备方法、有关物质、功能分类、应用剂型或给药途径、使用限量、药物相容性、稳定性和储存条件、安全性、注意事项等内容；或者是参照中国药典配套的《临床用药须知》的方式，组织编撰具有权威性的《药用辅料须知》，以更好地指导辅料的应用和风险控制。（三）对药用辅料的注册管理模式的建议在充分考