化疗相关性肝损伤诊治

化疗相关性肝损伤诊治

化疗相关性肝损伤诊治第1页内容提要药品性肝损伤概况和诊疗2引发肝损伤常见化疗药品、剂量调整13

药品性肝损伤高危原因药品性肝损伤防治4化疗相关性肝损伤诊治第2页drug-inducedliverinjury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药品后，因药品本身或其代谢产物对肝脏直接毒性，或人体对药品或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而造成肝脏损伤临床表现能够从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）甚至死亡药品性肝损伤[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,,15(4):241-243.化疗相关性肝损伤诊治第3页药品性肝损伤流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者2%～5%占成人肝病患者10%占暴发性肝衰竭25%-50%我国：占住院肝病患者1%～5%

占急性肝炎患者10%占暴发性肝炎患者12.2%化疗相关性肝损伤诊治第4页中国DILI数据-抗肿瘤药品高居第5位汇总1994-年公开发表279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI药品组成情况5EurJGastroenterolHepatol.;25:825–829.最常见五类药品依次为1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.

抗肿瘤药-4.7%化疗相关性肝损伤诊治第5页抗肿瘤药品与急性肝衰竭年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引发ALF药品中，抗肿瘤药品位居第2位(11.9%)急性肝衰竭由抗肿瘤药品引发[2][1]AnnInternMed.;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.;53(4):435-43.年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引发ALF第一病因[1]化疗相关性肝损伤诊治第6页Step1.最初细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应

造成炎症细胞因子释放Step2.线粒体功效损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.;4:1887-1902.DILI机制----3步模型化疗相关性肝损伤诊治第7页炎症循环级联放大反应DILI激活免疫细胞/反应产生炎症介质造成肝细胞死亡坏死肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILIStep1~3，对肝细胞死亡通路深入发挥促进、调整作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.;16(23):3041-3053.化疗相关性肝损伤诊治第8页哪个原因在药肝发生中发挥始动作用？1）氧化应激及免疫2）炎症哪个原因直接造成DILI？炎症为主哪个原因贯通DILI发生全过程?1）氧化应激2）炎症3）关键步骤：炎症级联放大，坏死→炎症→凋亡/坏死化疗相关性肝损伤诊治第9页药品性肝损伤-排他性诊疗急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（>1年）。多发生于给药后5-90天。诊疗依据：基于病史、可疑用药、除外其它肝病。化疗相关性肝损伤诊治第10页DILI临床表现：

绝大多数轻症患者没有对应临床症状，少数有非特异性症状，症状显著者多为重症DILI生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药品用量谷草转氨酶（AST）：ALT补充检验指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型主要指标化疗相关性肝损伤诊治第11页★有与DILI发病规律相一致时序关系：首次用药后出现肝损伤潜伏期普通在5～9Od内。停药后出现肝细胞型损伤潜伏期≤15d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤潜伏期≤30d(除慢代谢药品外)。有停药后，肝细胞损伤型血清ALT峰值水平在8d内下降>5O％(高度提醒)，或30d内下降≥5O%(提醒)；胆汁淤积型和混合型血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥5O%（提醒）★

既往是否有该药造成肝损伤相关报道。★必须排除其它病因或疾病所致肝损伤。★再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高最少大于正常值上限2倍。

符合以上诊疗标准①+②+③，或前3项中有2项符，加上第④项，可基本诊疗为药品性肝损伤DILI临床诊疗标准化疗相关性肝损伤诊治第12页◆不符合药品性肝损伤常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤间期>15d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤>3Od(除慢代谢药品外)。◆停药后肝脏异常升高指标不能快速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<5O%；在胆汁淤积型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<5O％。

◆有造成肝损伤其它病因或疾病临床证据。假如具备第③项，且具备第①、②项中任何1项，则认为药品与肝损伤无相关性，可基本排除药品性肝损伤。DILI排除诊疗标准化疗相关性肝损伤诊治第13页DILI诊疗流程使用有明确造成肝损抗肿瘤化疗药品后肝功效指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其它肝损伤原因5—90天疑似DILI排除其它肝损相关检验除外心、肺源性等原因所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有没有类似用药史再次应用相同药品有肝功效指标异常史停药观察肝功效指标③8天内肝功效指标下降≥50%高度疑似DILI30天内肝功效指标下降≥50%淤胆型②肝功效指标180内天下降≥50%疑似DILI诊疗DILI化疗相关性肝损伤诊治第14页DILI分型和分级确诊或高度提醒DILI1、肝细胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、胆汁淤积型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同时升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功效衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功效失代偿：INR≥1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关其它器官功效衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）化疗相关性肝损伤诊治第15页内容提要药品性肝损伤概况和诊疗2引发肝损伤常见化疗药品、剂量调整13

药品性肝损伤高危原因药品性肝损伤防治4化疗相关性肝损伤诊治第16页药品性肝损伤常见高危原因饮酒者老年、怀孕、儿童等基础疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其它药品先前有特定药品发生不良反应病史遗传原因[1].沈志祥.中华血液学杂志.;33(3):252-256.[2]GiordanoCM,etal.ClinLiverDis.;17(4):565–573.化疗相关性肝损伤诊治第17页饮酒者、怀孕饮酒者：酒精能够诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和降低谷胱甘肽含量，进而增加药品毒性怀孕：妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用一些药品可诱发肝脏脂肪变性[1].LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.;7(12):445-446.

化疗相关性肝损伤诊治第18页年纪、性别年纪：年纪大于40岁DILI患者更易发生急性肝功效衰竭，其死亡及暴发风险更高急性小儿白血病肝损害发生率到达45%女性：女性患者发生急性肝衰竭危险高于男性患者5-Fu女性用药毒性增加蒽环类药品女性患者随年纪增加肝脏对其去除能力下降对阿霉素和表阿霉素去除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性由药品造成自免肝多发生于女性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2]SchmidtLE.Gut.;54(5):686-90.化疗相关性肝损伤诊治第19页基础肝病乙肝病毒感染肿瘤患者肝功效损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝患者化疗后肝损伤发生率35~65%非酒精性脂肪肝是发生DILI独立危险原因[1]BellLN,etal.SeminLiverDis.;29(4):337-47.[2]LiangX,etal.Vaccine.;27(47):6550-6557.[3]陈世耀,等.中华肝脏病杂志.;8(4):244-9.化疗相关性肝损伤诊治第20页肝脏细胞色素P450-3A4药品可松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺感染HBV药品代谢迟缓药品浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对人肝细胞色素CYP4503A4酶活性影响直接破坏肝细胞肝功效损伤化疗相关性肝损伤诊治第21页伴用其它药品药品副作用发生率随所用药品数量呈指数型增加；联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、中药、解热镇痛药、治疗糖尿病和高血压药品药品相互作用抑制肝脏解毒功效造成药效/毒性增加CYP4503A4与各种化疗药品代谢相关抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂二者适用造成化疗药品毒性增加，主要表现为肝脏毒性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2].厉有名.中华肝脏病杂志.;7(12):445-446.

化疗相关性肝损伤诊治第22页遗传原因药品代谢相关基因变异可能造成药品毒性增加其发生率非常低，但往往是致命在美国，每年约有120人死于因特异体质造成接收常规剂量药品治疗引发肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology.;33(1):155-64.化疗相关性肝损伤诊治第23页内容提要药品性肝损伤概况和诊疗2引发肝损伤常见化疗药品、剂量调整13

药品性肝损伤相关原因药品性肝损伤防治4化疗相关性肝损伤诊治第24页造成肝损伤部分惯用药品肝损伤类型主要抗肿瘤药品肝细胞型吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、伊马替尼胆汁淤积型卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂[1]FieldKM,etal.LancetOncol.;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.;52(2):598–601.25化疗相关性肝损伤诊治第25页化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级

胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗相关性肝损伤诊治第26页停药指征

年美国FDA针对全部DILI提出提议。即在用药过程中出现以下任何l项者需马上停用可疑药品：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，连续2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，而且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发烧、皮疹、嗜酸细胞增多。HymanZimmerman提出Hy’S定律：ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，

因为这类DILI患者发生肝细胞性黄疸，预后差，轻易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后马上停药指征，也被美国FDA作为DILI非正式评价标准。化疗相关性肝损伤诊治第27页再用药指征(无显著肝脏基础疾病)脉冲式给药1.前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TB≥1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后能够降低剂量再次重复使用该方案；

2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；3.假如再次用药后出现ALT或AST>3×ULN或假如符合Hy‘s定律者，均需永久停药。化疗相关性肝损伤诊治第28页再用药指征(无显著肝脏基础疾病)口服或连续给药1.出现1-2级转氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范围，可在减量使用同时开始保肝治疗；2.出现3-4级转氨酶升高（>5×ULN），不论TB水平正常是否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药；3.若调整剂量后重复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相同其它抗肿瘤药品。化疗相关性肝损伤诊治第29页部分化疗药品肝损伤后剂量调整药品肝脏损伤剂量调整多西他赛增加胆红素和转氨酶，降低药品去除率胆红素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停药厄洛替尼升高转氨酶或者胆红素转氨酶大于3倍或者胆红素17-120umol/L减量50%吉西他滨升高转氨酶和胆红素胆红素升高，减量20%伊马替尼无药代学改变假如肝脏毒性进展，停顿治疗伊立替康升高转氨酶，升高胆红素胆红素1.5-3倍，减量40%，大于3倍，停药索拉菲尼不影响药品消除胆红素1.5-3倍，减量50%，3-10倍，停顿用药长春瑞滨升高胆红素，降低药品消除胆红素2-3倍，减量50%，大于3倍减量75%，弥漫肝转移，减量50%FieldKM,etal.LancetOncol.;9(12):1181-90.化疗相关性肝损伤诊治第30页内容提要药品性肝损伤概况和诊疗2引发肝损伤常见化疗药品、剂量调整13

药品性肝损伤相关原因药品性肝损伤防治4化疗相关性肝损伤诊治第31页

1.仔细问询基础肝病和药品过敏史；

2.选择性防止肝毒性化疗药品；

3.尽可能防止合并使用其它CYP450抑制剂；

4.降低同时使用药品种类；

能够预防吗？怎样预防？化疗相关性肝损伤诊治第32页抗肿瘤治疗期间化疗期间亲密监测肝功效改变不提议合并使用其它肝损嫌疑药品，尤其注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变患者能够考虑预防性保肝药品？有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测化疗相关性肝损伤诊治第33页HBV阳性患者化疗拟行化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用化疗同时监测HBV任一项阳性每个月定量检测乙肝病毒载量HBVDNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBVDNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每个月检测HBVDNA1.基线HBVDNA<104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月2.基线HBVDNA>104/ml拷贝者，与肝病医师制订抗病毒药品使用终止时间化疗相关性肝损伤诊治第34页预防性使用保肝药品？合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者必须联合使用各种药品者联用其它慢性病药品治疗中药品过敏或DILI史者，预防性保肝？有以下情况需要亲密注意肝功效，必要时预防性使用保肝药文件复习：是否能够在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤患者使用保肝药品，当前仅有国内小样本、非随机初步汇报给予必定。化疗相关性肝损伤诊治第35页病情进展使用非特异解毒剂或/和透析#确诊或高度疑似DILI患者大剂量、肝毒性大药品或到达停药标准(见停药指征)常规剂量、肝毒性小药