孕产妇合理用药

关于孕产妇合理用药第1页，共38页，2023年，2月20日，星期三

前言

妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的是，药物能够通过胎盘，因此，妊娠期用药等于母婴同时治疗，由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点有异于成人，如果用药不当，对胎儿新生儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。第2页，共38页，2023年，2月20日，星期三

内容提要孕产妇及胎儿的药物代谢特点1孕产妇合理用药原则2孕产妇常用药物3第3页，共38页，2023年，2月20日，星期三

妊娠期母体药代动力学特点

◆药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。◆药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。

第4页，共38页，2023年，2月20日，星期三◆药物与蛋白结合妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，孕妇用药效力增高。◆药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。◆药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物。

妊娠期母体药代动力学特点

第5页，共38页，2023年，2月20日，星期三药物理化性质：易穿过胎盘——分子量小（小于600-1000碳单位）离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘——

胎盘面积增大（月份增加）绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10）血流量大母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘半衰期血容量药物在胎盘转运的影响因素第6页，共38页，2023年，2月20日，星期三药物在胎儿体内的吸收:◆胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。◆羊膜转运药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。

胎儿的药代动力学特点第7页，共38页，2023年，2月20日，星期三

胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。胎儿药物代谢◆肝脏代谢但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC）◆肝外代谢胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。（苯妥英钠）

胎儿的药代动力学特点第8页，共38页，2023年，2月20日，星期三药物对胎儿的不良影响◆致畸作用◆致突变作用◆致癌作用◆非致畸性有害影响第9页，共38页，2023年，2月20日，星期三？您知道“全”或“无”的意思吗？受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。“全”－－表现为胚胎早期死亡导致流产。“无”－－则为胚胎继续发育，不出现异常。第10页，共38页，2023年，2月20日，星期三致畸高度敏感期受精后3—8周（停经5—10周）称“致畸高度敏感期”。神经组织于15—25日心脏于20—40日肢体于24—46日眼畸形在24—39日外生殖器在36—55日由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。第11页，共38页，2023年，2月20日，星期三各种畸形发生时间与胎龄关系第12页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕妇合理用药原则（一）用药必须有明确的指征，避免不必要的用药，因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。（二）只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。（三）若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中，晚期在治疗。（四）新药、老药同样有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。第13页，共38页，2023年，2月20日，星期三（五）对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是受精后3周多。（妊娠5-6周）（六）注意父体用药对其后代是否有致畸作用。（七）孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”,在不影响治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。孕妇合理用药原则第14页，共38页，2023年，2月20日，星期三

FDA：药物对胎儿的危险性等级分类表

A

有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。（多种维生素）B

在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，（青霉素类）。C

对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物属于此类。D

已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。（卡马西平和苯妥英钠）。X

已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。（维甲酸）第15页，共38页，2023年，2月20日，星期三第16页，共38页，2023年，2月20日，星期三哺乳期合理用药原则◆哺乳期妇女用药应明确指征。◆哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳刚结束时，与下次哺乳相隔4小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间，尽量避开药物高峰期。◆若哺乳期妇女必须用药，而药物对有害或不能证实是否无害时，可暂停哺乳。

第17页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——抗生素1、抗生素类药物：①青霉素类：为B类药，毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，包括广谱青霉素如氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等其它β-内酰胺制剂。②、头孢菌素类：B类药。此类药可通过胎盘，但目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆半衰期较非孕期短。孕期可用。红霉素类：依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素无此现象。孕妇避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期无特殊不选用，哺乳期慎用。洁霉素类：包括洁霉素、克林霉素等，为B类药。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全。第18页，共38页，2023年，2月20日，星期三氨基糖苷类：引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影响听力（耳蜗）链霉素、庆大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷类药物还可引起肾毒性（近曲小管上皮受损）的大小次序为：卡那＞西索米星＞庆大、丁胺＞妥布＞链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。四环素类：由于四环素可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合，因此服用四环素可致牙齿黄染，牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。氯霉素：抑制骨髓造血机能新生儿与早产儿肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合症）。孕妇禁用，哺乳妇女禁用。第19页，共38页，2023年，2月20日，星期三喹诺酮类：多为C类药，包括吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等等。此类药物作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶，此类药物对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育，孕期禁用。磺胺类：磺胺甲恶唑(新诺明)致新生儿肝功不完善，易发黄疸和高胆红素血症。妊娠晚期不宜使用，哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。抗结核药：孕期结核首选乙胺丁醇。第20页，共38页，2023年，2月20日，星期三抗真菌药：制霉菌素和克霉唑，均为B类药，孕期可用；咪康唑、氟康唑为C类药；大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报道。甲硝唑：过去分类为C类。有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDA已将其列为B类药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。孕中、晚期可选用。但替硝唑为C类药，孕期慎用。奥硝唑：动物实验无致畸性，但在妊娠妇女中无对照研究，慎用酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率，哺乳期妇女应慎用。第21页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——抗病毒药

病毒唑：即三氮唑核苷，为X类药。利巴韦林禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用。本品在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除。

②无环鸟苷：即阿昔洛伟，为B类药。本品可抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。万乃洛伟：B级；更昔洛伟为C类③干扰素：孕期最好不用④拉米夫定、齐多夫定为C级，可用于孕期AIDS的治疗。第22页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——镇静催眠药地西泮：动物实验发现地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，对人类尚无充足证据。哺乳期妇女用药后8小时内授乳，对婴儿有镇定作用。水合氯醛：作用迅速、安全、有效。目前尚无致畸的报道。哺乳期妇女应用本品可继续授乳。锂制剂：研究表明孕3月前服用过锂制剂可导致畸形建议：孕期锂制剂治疗应慎用，以免胎儿受损。第23页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——镇痛药吗啡及杜冷丁：FDA分为C级，但长期大量使用时为D级；不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。可待因：分娩前10-21天期间连续使用，新生儿可出现戒断症状。本品极少入乳，哺乳期妇女用本品可连续授乳。第24页，共38页，2023年，2月20日，星期三抗抑郁药：三环类抗抑郁药多为C\D类药，在早孕期用药可能致畸，另外此类药可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。但有人调查＞100万用过该药的妇女，先天畸形的发生率并未增加。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为B\C类药，不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物。抗精神病药：氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响。第25页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——非甾体抗炎药阿司匹林：C\D级。孕期小剂量长期应用是安全的。但孕晚期应用，影响孕妇血凝并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭等。能少量入乳，哺乳期妇女应用本品可继续哺乳。扑热息痛：扑热息痛：为B类药。对500余例的调查显示，不增加胎儿先天畸形的发生率，亦无阿司匹林的副作用，相对安全消炎痛、布洛芬：此2种药物并不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为B级，孕晚期为D级。第26页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——药物治疗感冒药抗病毒药：有些感冒药中含有金刚烷胺。大剂量金刚烷胺对动物有胚胎毒性和致畸性。利巴韦林几乎对所有受试动物有胚胎毒性和致畸性，一般将其列为妊娠期禁用药。中成药：双黄连口服液、蒲地兰颗粒、清开灵颗粒、板蓝根颗粒口服胃肠道吸收相对安全。回顾性研究：有些感冒药中含有伪麻黄碱，研究表明腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。

第27页，共38页，2023年，2月20日，星期三降压药：①硫酸镁：安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制，应慎用。②肼屈嗪（肼苯达嗪）：为C类药。动物发现有致畸作用，但在人类妊娠早期应用本品未发现有致畸作用。其降压效果不稳定，现妊娠期少用。③利血平：可通过胎盘产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞，产前不宜应用。④甲基多巴：为B类药：本品广泛用于妊娠期高血压的治疗，尤其妊娠合并原发性高血压，未发现对胎儿有严重不良影响。⑤硝苯地平（心痛定）：C类药。动物实验有致畸作用，人类无报道，孕早期慎用。本品不降低子宫胎盘的血流灌注。但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。第28页，共38页，2023年，2月20日，星期三⑥拉贝洛尔：C类药。在人类中无致畸报道。口服不减少子宫胎盘血流灌注，但静脉注射可致胎盘血流减少，孕期不宜静注。⑦酚妥拉明：为C类药。孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者⑧硝普钠：C类药。可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿。⑨血管紧张素转换酶抑制剂：为高度可疑致畸药。可引起胎儿肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿，孕期禁用。⑩心得安：孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。利尿药：①呋塞米（速尿）：C级，无致畸报道，可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。②氢氯噻嗪：C类药。无致畸报道，长期应用可致电解质紊乱。第29页，共38页，2023年，2月20日，星期三

孕产妇常用药物——止吐药维生素B6：曾报道25mg3次/日治疗早孕恶心、呕吐有效，未发现致用。

甲氧氯普胺：常和B6合用，无发现致畸作用。

苯海拉明：未发现致畸作用，孕妇有副作用，如乏力。

氯丙嗪：不能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚存争议。沙利度胺：致畸作用，禁用。第30页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——激素类药物雌孕激素：1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化。孕妇服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。雄激素：对发育中女性胎儿雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。口服避孕药：过去报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸。扩大样本后米非司酮：催经止孕失败后，若胚胎继续发育有致畸报道，服药失败者应终止妊娠。毓婷：TERIS报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加与对照组相比致畸率无显著差异。现在认为只要是孕期不用即可。

降血糖药：口服刺激胎儿胰腺过早成熟，分泌胰岛素，使胎儿血糖降低。孕妇慎用。胰岛素不通过胎盘，为孕妇首选。哺乳期妇女使用应减少其用量。第31页，共38页，2023年，2月20日，星期三孕产妇常用药物——甲状腺和抗甲状腺药丙基硫尿嘧啶和他巴唑：皆能通过胎盘，可引起某种程度的胎儿甲状腺肿。他巴唑被认为与新生儿头皮缺陷有关，且对孕妇副作用较多。丙基硫尿嘧啶是目前首选药。放射性碘：在孕12周后才能被胎儿甲状腺摄取，131I、125I对胎儿甲状腺都无明显危险。可能引起甲状腺肿，引起新生儿呼吸阻滞，必须警惕。甲状腺素：

甲状腺素及左甲状腺素：为A类药。不通过胎盘，对胎儿几无影响。第32页，共38页，2023年，2月20日，星期三预防接种：常用的免疫方法：类毒素、灭活疫苗、活疫苗和球蛋白。几乎所有的免疫接种制剂均被FDA划为C类。孕妇及接种后3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗。

①乙型肝炎灭活疫苗：C类。现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分，无活性，安全、高效，孕期可用。

第33页，共38页，2023年，2月20日，星期三②甲肝灭活疫苗：C类。动物实验未见不良影响，对胎儿安全性的研究未见报道。③狂犬病疫苗：C类。现常用的狂