药物作用的生物学基础专家讲座

第十三章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery第一节药品作用生物学基础第二节

新药开发基本路径与方法第三节计算机辅助药品设计介绍第四节新药研究与开发中基因技术药物作用的生物学基础第1页第一节药品作用生物学基础BiologicalBasisforDrugAction一、特异性药品与非特异性药品二、药品作用生物靶点三、药品作用体内过程四、理化性质对药效影响五、药品立体结构对药效影响六、药品一受体作用化学本质药物作用的生物学基础第2页一、特异性药品与非特异性药品依据分子水平上作用方式非特异性结构药品（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药品（StructurallySpecificDrug）药物作用的生物学基础第3页1.非特异性结构药品药理作用与化学结构类型关系较少主要受药品理化性质影响全身麻醉药有气体、低分子量卤烃、醇、醚、烯烃等作用主要受药品脂水（气）分配系数影响药物作用的生物学基础第4页2.特异性结构药品作用依赖于药品分子特异化学结构，及其按某种特异空间相互关系排列活性与化学结构关系亲密作用与体内特定受体相互作用相关药物作用的生物学基础第5页3.1药品基本结构同一药理作用类型药品能与某一特定受体相结合，在结构上往往含有某种相同性同类药品中化学结构相同部分称为该类药品基本结构药效结构（Pharmacophore）药物作用的生物学基础第6页3.2ReceptorAreceptorisamoleculeorapolymericstructureinoronacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).药物作用的生物学基础第7页3.3药品化学学科发展21S’Bioinformatics药物作用的生物学基础第8页二、药品作用生物靶点与药品结合受体生物大分子现通称为药品作用生物靶点主要有：受体，酶离子通道，核酸药物作用的生物学基础第9页1.已发觉药品靶点总数近450个不包含抗菌、抗病毒、抗寄生虫药作用靶点受体靶点占绝大多数药物作用的生物学基础第10页2.以受体为靶点药品药品与受体结合才能产生药效理想药品必须含有高度选择性和特异性选择性药品对某种病理状态产生稳定功效特异性药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。药物作用的生物学基础第11页2.1受体亚型及新受体降低药品毒副作用作出了很大贡献肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型组胺受体H1、H2、H3亚型5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型药物作用的生物学基础第12页2.2孤儿受体（orphanreceptor）编码基因与某一类受体家族组员编码有同源性，但当前在体内还没有发觉其对应配基应用逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药模型为新药开发提供了更多有效伎俩

药物作用的生物学基础第13页3.以酶为靶点药品酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产物浓度而发挥其药理作用药物作用的生物学基础第14页3.1酶抑制剂介绍在现有治疗药品中占有很主要地位当前世界上销售量最大20个药品中有近二分之一为酶抑制剂药物作用的生物学基础第15页3.2研究活跃酶抑制剂降压药血管担心素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药品中环氧合酶-2（COX-2）抑制剂磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂抗肿瘤药品中芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中5α-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂

药物作用的生物学基础第16页4.以离子通道为靶点带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输信息，组成了生命过程主要组成部分离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进而调整对应生理功效用于疾病治疗药物作用的生物学基础第17页4.1Na+、Ca2+离子通道药品I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药品有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等作用于Ca2+通道药品有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等药物作用的生物学基础第18页

4.2

K+离子通道药品作用于K+通道药品主要为K+-ATP酶激活剂和拮抗剂治疗II型糖尿病磺酰脲类药品甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道拮抗剂药物作用的生物学基础第19页5.以核酸为靶点因为基因突变造成基因表示失调和细胞无限增殖所引发细胞癌变可将癌基因作为药品设计靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖是指用人工合成或天然存在寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因表示，从而抑制细胞增殖。药物作用的生物学基础第20页四、药品作用体内过程药物作用的生物学基础第21页1.药品动力课时相药品必须以一定浓度抵达作用部位，才能产生应有药效该原因与药品转运（吸收、分布、排泄）亲密相关

口服抗疟药人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内药物作用的生物学基础第22页2.药品药效课时相依赖于药品特定化学结构空间互补性结合点化学键合

药物作用的生物学基础第23页四、理化性质对药效影响抵达作用部位浓度是药品活性决定原因必须经过生物膜转运经过能力由药品理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药品，其活性主要受理化性质影响药物作用的生物学基础第24页药物作用的生物学基础第25页1.氺溶性与脂溶性药品作用于中枢神经系统，需经过血脑屏障，应含有较大脂溶性

药物作用的生物学基础第26页1.1药品口服吸收示意图过大或过小水溶性和脂溶性都可组成吸收过程限速步骤，不利于药品吸收。药物作用的生物学基础第27页1.2脂水分配系数脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后非水相惯用正辛醇药物作用的生物学基础第28页1.3用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数当前广泛采取正辛醇可与药品形成氢键，其性能近似于生物膜化学性质稳定无紫外吸收，便于测定药品浓度药物作用的生物学基础第29页1.4与脂溶性相关化学结构非极性部分，造成药品脂溶性增大较大烃基，卤素原子，碳链和脂环等药物作用的生物学基础第30页2.解离度对药效影响有机药品多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药品离子型和分子型在体液中同时存在通常药品以分子型经过生物膜，进入细胞后，在膜内水介质中解离成离子型，以离子型起作用故药品应有适宜解离度

药物作用的生物学基础第31页2.1离子型不易经过细胞膜1）水是极化分子，可与带有电荷离子产生静电引力，成为水合物，离子水合作用将增大其体积，而且使它更易溶于水，以致难于经过脂质组成细胞膜2）由带电荷大分子层所组成细胞膜，能排斥或吸附离子，妨碍离子经过（如组成蛋白质部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）

药物作用的生物学基础第32页计算公式弱酸或弱碱类药品在体液中解离后，离子与未解离分子比率由酸（或碱共轭酸）解离常数（pKa值）和体液介质pH值决定

药物作用的生物学基础第33页2.2弱酸性药品在胃中吸收在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱碱性咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也极少，在胃内易吸收

药物作用的生物学基础第34页2.3弱碱性药品在肠道中吸收在胃液中几乎全部呈离子型，极难吸收在pH值较高肠内呈分子型才被吸收奎宁pKa（HB+)4.2麻黄碱pKa（HB+)9.6药物作用的生物学基础第35页2.4离子化药品吸收完全离子化季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不轻易经过血脑屏障到达脑部

药物作用的生物学基础第36页五、药品立体结构对药效影响药物作用的生物学基础第37页药品与受体空间互补由蛋白质组成受体，有一定三维空间结构官能团间距离手征性中心及取代基空间排列改变…………强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影响药品和受体结合药物作用的生物学基础第38页1.几何异构产生由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内旋转受到限制几何异构体理化性质和生理活性都有较大差异

药物作用的生物学基础第39页2.光学异构光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象除了将偏振光向不一样方向旋转外，有着相同物理性质和化学性质但其生理活性则有不一样情况

药物作用的生物学基础第40页2.1生物活性相同在有些药品中，光学异构体药理作用相同（S）和（R）氯喹含有相同抗疟活性

药物作用的生物学基础第41页2.2生物活性强弱不一样左旋体和右旋体生物活性不相同D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体强800倍D-（-）-肾上腺素血管收缩作用比L-（+）-体强12∽20倍，L-（+）-乙酰基-β-甲基胆碱对痛风作用比D-（-）-异构体约高200倍

药物作用的生物学基础第42页三点与受体结合药品中光学异构体生理活性差异反应了药品与受体结合时较高立体要求经过三点与受体结合

药物作用的生物学基础第43页肾上腺素与受体结合示意图D-（-）肾上腺素与受体三点结合1）氨基2）苯环及其二个酚羟基3）侧键上醇羟基L-异构体只能有两点结合药物作用的生物学基础第44页2.3生物活性类型不一样扎考必利（R）体为5-HT3受体拮抗剂（S）体为5-HT3受体激动剂

药物作用的生物学基础第45页2.4生物活性相反依靠唑啉（-）-含有利尿作用（+）-有抗利尿作用

药物作用的生物学基础第46页解释两个对映体在活性上表现作用完全相同作用相同但强度（有没有或大小）不一样作用方式不一样与药品手性中心在受体结合中部位相关药品手性中心不在受体结合部位，则对映体作用完全相同

药物作用的生物学基础第47页光学活性对药代过程影响生物膜、血浆和组织上受体蛋白和酶，对药品进入机体后吸收、分布和排泄过程，都有立体选择性地优先经过与结合情况，可造成药效上差异胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运代谢酶多为光学活性大分子可造成代谢速率和药效、毒性差异

药物作用的生物学基础第48页六、药品一受体作用化学本质静电相互作用化学键连接范德华力疏水结合氢键

电荷转移物共价键药物作用的生物学基础第49页药品-受体相互作用非共价键类别药物作用的生物学基础第50页1.氢键含有孤对电子氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合氢原子间形成化学键氢键键能约为共价键1/10常存在数量众多氢键对理化性质和与受体相互间结合影响仍较大药物作用的生物学基础第51页2.范德华力在分子充分靠近时产生苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢键力

药物作用的生物学基础第52页3.疏水结合在机体内部水分子与不溶于水药品非极性部分相互靠近时，引发一些类晶结构破裂降低了