危重患者细菌感染的治疗策略

ICU患者发生医院感染危险性比普通病房高出5~10倍耐药菌感染为主条件致病菌为主基础疾病多:糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺点、老年大多与医疗相关治疗困难、病死率高常见菌:葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌造成医院内感染流行危重患者感染特征2023/2/281危重患者细菌感染的治疗策略1/48ICU感染发生率Vincent等调查欧洲1417个ICU10038例患者，有44.8%患者发生一个或几个感染，其中二分之一是在ICU中取得我国一项研究中，纳入ICU患者637例，发生医院感染109例，发生率为17.11％VincentJL,etal.JAMA，1995，274(8):639-644.金保富等.当代预防学，，34(22):4379-4382.2023/2/282危重患者细菌感染的治疗策略2/48肺炎47%下呼吸道感染18%血流感染12%泌尿道感染18%其它5%Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.ICU中常见医院感染2023/2/283危重患者细菌感染的治疗策略3/48ICU常见感染发生率在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最为常见。VerwaestC，etal.ClinMicrobiloInfect，，6:294-302.肺炎下呼吸道感染泌尿系统感染血液病感染其它胃肠、伤口、皮肤等2023/2/284危重患者细菌感染的治疗策略4/48下呼吸道感染特点及发生率下呼吸道感染是临床最常见感染性疾病，主要包含CAP、HAP、AECOPD在美国，每年约有2~3百万人患CAP,其中约有50万人需住院治疗，4万5千人左右所以造成死亡，在主要致死病因中占第6位国际上多数报道HAP发生率0.5%~1.0%，在西方国家居医院感染第2~4位；ICU内发生率15%~20%，其中接收机械通气患者高达18%~60%，病死率超出50%。我国HAP发生率1.3%~3.4%，是第一位医院内感染(占29.5%)IntensiveCareMed.,29:1981-1988MicrobesandInfection.,2(7):292-301.

2023/2/285危重患者细菌感染的治疗策略5/48有研究显示，重症小区取得性肺炎病死率为45.0%，重症医院取得性肺炎病死率则高达58.5%PaganinF，EurRespirJ，，24(5)：779-785.RelloJ，Chest，，123(1)：174-180.易慧，谢灿茂.中华医院感染学杂志,;18(1):56-58.重症肺炎病死率2023/2/286危重患者细菌感染的治疗策略6/48VAP发生率VAP是机械通气常见并发症和致死原因全球发生率20%~71%，病死率21%~77%祝益民.实用儿科临床杂志，，15(1):51-52.2023/2/287危重患者细菌感染的治疗策略7/48金黄色葡萄球菌

30.1%铜绿假单胞菌 28.7%凝固酶阴性葡萄球菌

19.1%大肠杆菌 12.7%肠球菌属

11.7%不动杆菌属 9.3%克雷白菌属 8.1%链球菌属 7.1%EPIC:病原菌2023/2/288危重患者细菌感染的治疗策略8/48ICU感染常见致病菌一项研究对1061株ICU分离致病菌进行了分析，分离出ICU致病菌以革兰阴性杆菌为主，占70.3%，其次是真菌和革兰阳性球菌，分别占17.2%和12.3%蓝如柬等.ChinJNosocomiol,;1(12):284-285

2023/2/289危重患者细菌感染的治疗策略9/48212例下呼吸道感染，G-细菌百分比最高，达69.9%石玉杰，《临床军医杂志》，年8月35卷4期下呼吸道感染病原菌分布2023/2/2810危重患者细菌感染的治疗策略10/483113例下呼吸道感染王学方，《中华实用医学杂志》，年1月7卷1期下呼吸道感染主要革兰阴性病原菌2023/2/2811危重患者细菌感染的治疗策略11/48MartinGS,ManninoDM,EatonS,MossMTheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979throughNEJM;348:1546在美国造成全身性感染各种感染正在增加+300%+300%+600%2023/2/2812危重患者细菌感染的治疗策略12/48

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁:革兰阳性球菌2023/2/2813危重患者细菌感染的治疗策略13/481SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.;51:565-567.197519951990198519801009080706050403020101996MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3YearVRSA4耐药率(%)葡萄球菌耐药率变迁2023/2/2814危重患者细菌感染的治疗策略14/48

ICUPatients

Non-ICUPatients医院感染耐药变迁:革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2023/2/2815危重患者细菌感染的治疗策略15/48时间地域人群单位(医院、病房)暴露于抗菌药品时间耐药性影响原因2023/2/2816危重患者细菌感染的治疗策略16/48造成耐药菌产生增加原因病情加剧免疫缺点患者增多小区耐药性控制感染方法无效或效果不佳预防给药和经验用药增加单位区域在单位时间里抗菌药品使用量增加患者病危,来不及进行无菌准备医护人员多而杂侵入性操作多转入时已经有感染患者拥挤2023/2/2817危重患者细菌感染的治疗策略17/48耐药菌产生增加(抗菌药品选择性压力):因为过多地使用抗菌药品,造成对基因突变及耐药基因转移耐药菌进行了筛选耐药菌传输增加:经过医护人员尤其手接触,细菌在患者间交叉寄生造成耐药菌株在医院内传输,以及随即经过宿主病人转移,耐药菌在医院间甚至小区进行传输耐药菌感染增加原因2023/2/2818危重患者细菌感染的治疗策略18/48感染发生率:5%~10%发生率逐年上升每年210万例患者发生医院感染增加住院时间与住院率病死率↑:9万例患者直接死于医院感染耐药菌传输每年经济损失:$45~57亿无法治疗感染对生产力损失医院感染后果(美国)2023/2/2819危重患者细菌感染的治疗策略19/48危重患者感染治疗策略2023/2/2820危重患者细菌感染的治疗策略20/48应用最广谱抗菌药品改进预后

(降低病死率，预防器官功效障碍，缩短住院时间)随即(48~72小时)依据微生物学检验重视降级治疗，降低耐药发生、提升成本效益比22RelloJ,PaivaJA,etal.Chest;120:955-970.降阶梯治疗(De-escalationTherapy)2023/2/2821危重患者细菌感染的治疗策略21/48FDA=食品与药品管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,.

Source:1983-(Spellbergetal.),-(Bosso).抗菌药在降低，耐药性在增加161410864201983-1987121988-19921993-19971998--FDA同意抗菌药品,1983-因为越来越多企业放弃了抗感染药品经营，越来越少抗菌新药投入市场新同意抗菌药品2023/2/2822危重患者细菌感染的治疗策略22/48细菌药品效应动力学毒性耐药性药品代谢动力学感染免疫力药品宿主正确药品+正确剂量+正确方案18McKinnon,Davis.EurJClinMicrobiolInfectDis;23:271–288.优化抗菌药品治疗：

正确选择药品还远远不够2023/2/2823危重患者细菌感染的治疗策略23/48恰当治疗(Appropriate)1AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.;171(1):388-416.目标：覆盖可能病原菌提升患者生存率起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)2023/2/2824危重患者细菌感染的治疗策略24/48起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)27C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ;27:158-164.Colony

Forming

Units

（cfu）：菌落形成单位起始恰当治疗延误(DIAT)属于不充分治疗不充分治疗(Inadequatetherapy)不但包含不恰当治疗(Inappropriatetherapy，IT。定义为不能覆盖全部分离病原菌)，还包含起始恰当治疗延误(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT。定义为在临床诊疗VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS≥5已最少连续24小时)充分治疗：抗菌药品抗菌谱覆盖全部临床分离菌在VAP发生时即刻依据抗菌药品敏感性进行治疗2023/2/2825危重患者细菌感染的治疗策略25/4827.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ;27:158-164.起始充分治疗显著降低病死率1999~年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行前瞻性、观察性队列研究显示p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)起始充分治疗(n=24)不恰当治疗(n=16)起始恰当治疗延误(n=36)不恰当治疗＋起始恰当治疗延误(n=52)29.2%75.0%63.5%58.3%与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接收充分治疗患者病死率显著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)2023/2/2826危重患者细菌感染的治疗策略26/48270.0011.09-1.181.13APACHEII评分（每增加1分）0.00441.8-5.73.2患有恶性肿瘤<0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CI校正后OR变量院内病死率独立预后原因分析IDAAT组(n=33)院内病死率为69.7%，对照组(非IDAAT组，n=74)为28.4%(P<0.01)Logistic回归分析显示，IDAAT为院内病死率独立预后原因之一

30IreguiM,WardS,etal.Chest;122:262-268.一项在美国ICU107例VAP患者中进行前瞻性、观察性研究显示

延迟治疗是VAP患者病死率独立预后原因2023/2/2827危重患者细菌感染的治疗策略27/48PK/PD研究目标大量研究显示：抗菌药品疗效与PK/PD相关PK/PD参数能够更准确地反应抗菌药品在体内抗菌作用时间过程依据PK/PD理论制订给药方案提升病原菌去除率提升临床治疗效果预防细菌耐药产生2023/2/2828危重患者细菌感染的治疗策略28/48参数Cmax/MICAUC/MICT>MIC比如氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉素氟喹诺酮类Ketolides碳青霉烯类头孢菌素类大环内酯类青霉素类杀菌方式浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性治疗目标最大暴露量最大暴露量最大暴露时间23Drusano,Craig.JChemother1997;9:38–44.24Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41.25Vesga,etal.37thICAAC(1997).药代动力学参数对疗效影响2023/2/2829危重患者细菌感染的治疗策略29/48时间（h）%T>MIC公式2023/2/2830危重患者细菌感染的治疗策略30/483“D”标准Drug1.PD优异抗菌活性(MIC90值低药品)2.PK含有充分用药量(安全性高药品)Dose3.增加天天用药次数4.增加每次使用剂量Duration5.延长每次用药连续时间使TimeaboveMIC最大化方法当T>MIC<40%时，可使用什么方法抵达40％以上，即有效！2023/2/2831危重患者细菌感染的治疗策略31/48增加给药剂量药品浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)β-内酰胺药每次给药量加倍情况下，最高血药浓度大幅度提升，但%T＞MIC增加有限32危重患者细菌感染的治疗策略32/48增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化更高效率方法2023/2/2833危重患者细菌感染的治疗策略33/48DandekarPKetal.Pharmacotherapy.;23:988-991.MIC024680.11.010.0100.0浓度

(mg/L)时间(小时)快速输注(30min)延长输注(3h)MICMICMIC延长输注时间增加了药品%T>MIC2023/2/2834危重患者细菌感染的治疗策略34/48增加连续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注浓度MIC连续输注单次剂量对-内酰胺药品提升疗效并限制耐药策略2023/2/2835危重患者细菌感染的治疗策略35/48SEPSIS抗菌治疗策略2023/2/2836危重患者细菌感染的治疗策略36/48Bacteremia(fungemia)菌血症Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)全身炎症反应综合征Sepsis全身性感染Severesepsis

严重脓毒症Septicshock感染性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功效障碍综合征SepsisSyndrome2023/2/2837危重患者细菌感染的治疗策略37/48Progressionofdisease2023/2/2838危重患者细菌感染的治疗策略38/48病死率2023/2/2839危重患者细菌感染的治疗策略39/48Without%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med;344:699-709.31%25%01020304050607031%25%-6%

HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA;288:862-87163%53%63%53%-10%

AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest;123:1615-1624.63%31%-32%

WithEarlygoal47%30%-17%

RiversEetal.NEJM;345:1368-73对于Sepsis

合理应用抗菌药品尤为主要2023/2/2840危重患者细菌感染的治疗策略40/480–30′休克出现到第一次抗菌药品应用时间（h）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>362023/2/2841危重患者细菌感染的治疗策略41/48DellingerRP，CarletJM，MasurH，etal.SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CritCareMed，，32(3)∶858-873.2023/2/2842危重患者细菌感染的治疗策略42/48DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:.CritCareMed，，36:296-327.IntensiveCareMed.，34:17-60.2023/2/2843危重患者细菌感染的治疗策略43/48抗菌药品治疗前应首先进行及时正确微生物培养为确定感染源和病原体最少要取得两份血培养,其中最少一份经外周静脉抽取,另一份经血管内每个留置导管抽取,除非导管是在近期(＜48h)留置必要时应快速采取诊疗性检验(CT、彩超等)1CDellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:.CritCareMed，，36:296-327.病原学诊疗2023/2/2844危重患者细菌感染的治疗策略44/48在认识到发生感染性休克(1B)和尚无休克严重全身性感染(1D)最初1h内，应该尽可能早地静脉输注抗菌药品。在应用抗菌药品前应该进行适当培养,但不能所以而延误抗菌药品应用(1D)重锤猛击经验性治疗,良好组织穿透性(1B)每日再评定(1C)对已经或可能由假单孢菌感染引发者应该联合应用抗菌药品(2D)DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:.CritCareMed，，36:296-327.抗菌药品应用2023/2/2845危重患者细菌感染的治疗策略45/48伴有中性粒细胞降低者应经验性联合应用抗菌药品(2D)经验性应用抗菌药品时间不宜超出3~5d,依据微生物培养结果和临床反应评定疗效,改为目标性治疗(2D)疗程7~10d;临床反应较慢、