肝的生物化学市公开课金奖市赛课一等奖课件

第十七章

肝生物化学BiochemistryinLiver第1页第1页概述肝细胞结构与功效异质性(heterogeneity)＊原因不同部位肝细胞取得氧和营养物质含有差异。I带

(门管周带periportalzone)III带

(小叶中心带centrolobularzone)II带

(介于I带与III带之间)＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中肝细胞分为三条带：第2页第2页ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向目录第3页第3页第4页第4页第一节

肝在物质代谢中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第5页第5页一、肝在糖代谢中作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞能量供应。糖异生肝糖原合成与分解糖酵解路径回顾：肝内进行那些糖代谢路径？第6页第6页不同营养状态下肝内怎样进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节约葡萄糖第7页第7页二、肝在脂类代谢中作用回顾：肝内进行脂类代谢主要有哪些？脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮体生成、胆固醇合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白降解(LDL)作用：在脂类消化、吸取、合成、分解与运送均含有主要作用。第8页第8页肝在脂类代谢各过程中作用消化吸取分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸取所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂

分解脂肪酸β氧化、胆固醇降解与排泄、LDL降解运送合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第9页第9页三、肝在蛋白质代谢中代谢在血浆蛋白质代谢中作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中作用氨基酸脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。第10页第10页四、肝在维生素代谢中作用脂溶性维生素吸取维生素储存是VitA、E、K和B12主要储存场合维生素运送视黄醇结合蛋白合成，VitD结合蛋白合成维生素转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶构成成份第11页第11页五、肝在激素代谢中作用激素灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性过程称为激素灭活。*主要方式：生物转化第12页第12页第二节

肝生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver第13页第13页一、生物转化概念＊生物转化定义一些非营养物质在体内代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。＊生物转化对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质第14页第14页＊生物转化意义对体内非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为主要是可使这些物质溶解度增长，易于排出体外。

＊生物转化主要场合肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效。※肝生物转化作用≠解毒作用第15页第15页二、生物转化反应主要类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质通过第一相反应即可顺利排出体外。*有些物质即使通过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与一些极性更强物质结合,即第二相反应，才最后排出。第16页第16页（一）氧化反应——最多见生物转化反应1.微粒体依赖P450加单氧酶系：其中最主要是依赖P450加单氧酶。

存在部位：微粒体内(滑面内质网)构成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第17页第17页※基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功效氧化酶。第18页第18页目录第19页第19页产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚第20页第20页多环芳烃生物转化过程目录第21页第21页2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内

催化反应催化胺类氧化脱氨基生成相应醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第22页第22页3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。第23页第23页（二）还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类（三）水解反应＊各种水解酶类第24页第24页结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（四）结合反应第25页第25页1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见结合反应*葡萄糖醛酸基直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录第26页第26页*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

举例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第27页第27页雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶

(sulfatetransferase

)

举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第28页第28页3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录第29页第29页6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第30页第30页影响原因：年龄、性别、疾病、诱导物、克制物等意义：指导用药三、影响生物转化作用原因第31页第31页第三节

胆汁与胆汁酸代谢MetabolismofBileandBileAcids第32页第32页胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成份胆汁酸盐(含量最高)、各种酶类等一、胆汁第33页第33页胆汁酸(bileacids)概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸总称，以钠盐或钾盐形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。（一）胆汁酸分类按结构分游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)二、胆汁酸代谢第34页第34页游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸第35页第35页结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第36页第36页

按起源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。第37页第37页7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录第38页第38页7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录第39页第39页（二）胆汁酸代谢1.初级胆汁酸生成﹡部位：肝细胞胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

第40页第40页胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶过程第41页第41页胆汁酸合成调整乙酰CoA胆固醇胆汁酸HMGCoA还原酶胆固醇7α-羟化酶--糖皮质激素生长激素甲状腺素+第42页第42页2.次级胆汁酸生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟第43页第43页胆汁酸肠肝循环（enterohepaticcirculation）胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸取经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔过程。吸取率不小于95%。第44页第44页胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环过程目录第45页第45页胆汁酸肠肝循环生理意义将有限胆汁酸重复利用以满足人体对胆汁酸生理需要。胆汁酸：合成0.4-0.6g/d代谢池3-5g/d人体天天有6-12次肠肝循环,从肠道吸取胆汁酸总量可达12-32克。第46页第46页（三）胆汁酸功效1.增进脂类消化与吸取立体构型——亲水与疏水两个侧面2.克制胆汁中胆固醇析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值10︰1第47页第47页疏水侧亲水侧甘氨胆酸立体构型第48页第48页第四节

胆色素代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第49页第49页胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素概念第50页第50页＊胆红素(bilirubin)起源体内铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白分解。一、胆红素生成与转运第51页第51页＊生成过程

部位肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中

过程血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素

胆红素性质亲脂疏水，对大脑含有毒性作用第52页第52页胆红素生成过程目录第53页第53页血红素加氧酶：胆红素生成关键酶，可受各种刺激（氧化应激、缺血、内毒素、细胞因子、炎症等）诱导，从而增长CO、胆绿素及胆红素产生。CO含有主要生理功效：信号分子，激活鸟苷酸环化酶，cGMP↑增长血流量、调整血压。胆绿素及胆红素是强抗氧化剂，可清除超氧化物和过氧化物自由基。胆红素可诱导血红素加氧酶，刺激血红素加氧酶-胆红素路径，增强细胞对氧袭击抵抗力。产物诱导关键酶又一例子。第54页第54页胆红素空间结构示意图目录第55页第55页＊胆红素转运意义增长胆红素在血浆中溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。

竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等

运送形式胆红素－清蛋白复合体第56页第56页二、胆红素在肝中转变＊摄取胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞＊转运内质网在胞浆与配体蛋白结合第57页第57页＊转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素第58页第58页胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素生成第59页第59页胆红素葡糖醛酸二酯结构目录第60页第60页＊排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。第61页第61页三、胆红素在肠道中改变和胆色素肠肝循环结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素第62页第62页胆素原与胆素生成反应目录第63页第63页＊胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环概念肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸取，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。第64页第64页胆素原肠肝循环过程目录第65页第65页四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。