药物代谢动力学专题培训专家讲座

第3章药品代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics药物代谢动力学专题培训第1页掌握药品在体内跨膜转运规律和影响原因吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环生物利用度一级消除动力学概念、特点、基本公式半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度药物代谢动力学专题培训第2页熟悉主动转运、易化扩散分布：血浆蛋白结合率、药品与血浆蛋白结合特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂零级消除动力学概念、特点、基本公式消除速率常数、血浆去除率、负荷剂量药物代谢动力学专题培训第3页药品代谢动力学(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药品体内过程及体内药品浓度随时间改变规律。

药物代谢动力学专题培训第4页第一节药品体内过程

ProcessofDrugintheBody药品经过给药部位进入直至排出机体过程。药品体内过程包含药品吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除(elimination)。

药物代谢动力学专题培训第5页药物代谢动力学专题培训第6页一、药品转运

转运类型主动转运

ActiveTransport简单扩散易化扩散被动转运PassiveTransport药物代谢动力学专题培训第7页ActiveTransport逆浓度差转运消耗能量需要载体饱和性竞争性药物代谢动力学专题培训第8页需要载体饱和性竞争性易化扩散Facilitateddiffusion顺浓度差转运不消耗能量药物代谢动力学专题培训第9页不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散Simplediffusion顺浓度差转运不消耗能量药物代谢动力学专题培训第10页Simplediffusion主要影响原因为体内大多数药品转运方式

主要受到药品溶解性和解离性等理化特征影响脂溶性强药品轻易跨膜转运水溶性强药品难于跨膜转运药物代谢动力学专题培训第11页离子障iontrapping离子型药品被限制在使其变成离子膜那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。药物代谢动力学专题培训第12页许多药品是弱酸或弱碱性弱酸性或弱碱性药品离子化程度由其pKa及其所在溶液pH而定。pKa:药品在溶液中50％离子化时pH药物代谢动力学专题培训第13页Handerson-Hasselbalch公式药物代谢动力学专题培训第14页吸收Absorption药品自给药部位经细胞组成屏蔽膜进入血液循环过程药品作用快慢与其吸收速度相关药物代谢动力学专题培训第15页（一）胃肠道给药方式吸收部位口服（peros）小肠粘膜舌下（sublingual）颊粘膜直肠（perrectum）直肠粘膜首关消除firstpasselimination药物代谢动力学专题培训第16页FirstPassElimination

药品在肠道吸收后，经过门脉进入肝脏，部分药品在经过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环药量降低，药效也随之下降现象药物代谢动力学专题培训第17页（二）注射给药静脉注射intravenousinjection,iv静脉滴注intravenousinfusion,ivindrop肌内注射intramuscularinjection，im皮下注射subcutaneousinjection,sc药物代谢动力学专题培训第18页（三）呼吸道给药吸收快速，不受首过影响（四）经皮给药药物代谢动力学专题培训第19页分布Distribution药品经过血液循环向全身各部输送过程影响原因：体液pH和药品理化性质与组织蛋白亲和力局部血流量血浆蛋白结合率特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）药物代谢动力学专题培训第20页体液pH与药品pKa胞内pH7,胞外pH7.4弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出药物代谢动力学专题培训第21页与组织亲和力大多数药品在体内分布是不均匀，展现一定器官选择性药品一个储存现象不可逆组织结合与药品不良反应相关药物代谢动力学专题培训第22页器官血流量与再分布药品再分布redistribution血管心肝脑脂肪药品先分布于血流量大组织器官，随即向其它组织器官转移这种现象药物代谢动力学专题培训第23页血浆蛋白结合率血中与蛋白结合药品占总药量百分数DD+PDP暂时失活、可逆性、动态平衡、暂时储库特异性低、竞争结合、置换现象血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒药物代谢动力学专题培训第24页特殊细胞屏障

一些器官组织特殊解剖结构限制药品转运而形成特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)药物代谢动力学专题培训第25页血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。药物代谢动力学专题培训第26页血眼屏障循环血液与眼球内组织液之间屏障包含血房水屏障、血视网膜屏障等结构使全身给药时药品在眼球内难以到达有效浓度大部分眼病有效药品治疗是局部给药药物代谢动力学专题培训第27页胎盘屏障胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间屏障。全部药品均能从孕妇体内经过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。妊娠期应尽可能防止用药,尤其对胎儿有影响药品,以策安全。药物代谢动力学专题培训第28页(三)生物转化

(biotransformation)药品作为外源性物质在体内发生化学结构改变称为生物转化或药品代谢主要器官肝脏本质：药品在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新化合物药物代谢动力学专题培训第29页生物转化过程

Ⅰ相氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，极性增加，大多数药品失活主要酶：肝药酶(cytochromeP450,CYP)

Ⅱ相结合(conjugation)，极性深入增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶药物代谢动力学专题培训第30页

肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶组成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参加数百种药品生物转化。药物代谢动力学专题培训第31页主要特点

生物转化主要酶选择性低、活性有限变异性较大，个体差异大易受药品诱导或抑制（药品相互作用）药物代谢动力学专题培训第32页酶诱导和酶抑制能够增强CYP酶活性药品称为酶诱导剂(enzymeinducer)能够减弱CYP酶活性药品称为酶抑制剂(enzymeinhibiter)

适用药品时，酶诱导剂可使适用药品效应减弱，而酶抑制剂可使适用药品效应增强药物代谢动力学专题培训第33页(四)排泄Excretion药品及其代谢物经机体排泄或分泌器官排出体外过程称为药品排泄。主要器官：肾脏

药物代谢动力学专题培训第34页排泄特点：大多为被动转运，少数属于主动转运药品或代谢物浓度较高时既含有治疗价值，同时又会造成不良反应排泄器官功效障碍时均能引发排泄速率减慢，使药品蓄积、血浓度增加而造成中毒，此时应依据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔药物代谢动力学专题培训第35页1.肾脏排泄

Renalexcretion肾小球滤过(glomerularfiltration)或／和肾小管主动分泌(activetubulesecretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药品可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorption)。药物代谢动力学专题培训第36页filtrationreabsorptionsecretion药物代谢动力学专题培训第37页影响肾脏排泄原因改变尿液pH值能够显著改变弱酸性或弱碱性药品解离度，从而调整药品重吸收程度经肾小管主动分泌药品，假如将由同一载体转运药品适用时，可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)现象（丙磺舒+青霉素）药物代谢动力学专题培训第38页2.胆汁排泄

Biliaryexcretion

肝肠循环hepato-enteralcirculation

由肝细胞分泌到胆汁中一些与葡萄糖醛酸结合型代谢产物，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为原型药品，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环这种现象药物代谢动力学专题培训第39页3.肠道排泄主要为未被吸收口服药品随胆汁排泄到肠道药品由肠粘膜主动分泌排入肠道药品药物代谢动力学专题培训第40页4肺排泄是一些挥发性药品主要排泄路径影响原因：药品血中溶解度肺血流量呼吸速率药物代谢动力学专题培训第41页5.其它路径排泄许多药品可经过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄临床意义：在临床上就可测定唾液中药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药品在乳汁中可达较高浓度，经过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。药物代谢动力学专题培训第42页第三节房室模型

CompartmentModel是药动学研究中按药品在体内转运速率差异，以试验与理论相结合设置数学模型是一个抽象地假设机体是一个不分详细器官或组织、只按药品转运速率划分为不一样房室系统药物代谢动力学专题培训第43页一室模型和二室模型药物代谢动力学专题培训第44页一室模型onecompartmentmodel假定身体由一个房室组成，给药后药品马上均匀地分布于整个房室，并以一定速率从该室消除单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除药物代谢动力学专题培训第45页二室模型twocompartmentmodel假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富器官如心、肝、肾)和周围室(血流量少器官如骨、脂肪)单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相药物代谢动力学专题培训第46页第四节体内药量改变时间过程

药品体内过程造成在不一样器官、组织、体液间药品浓度随时间改变而改变，此称药品时量关系时间为横坐标，药品浓度(或对数浓度)为纵坐标绘制图形，称为药品浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。药物代谢动力学专题培训第47页代谢排泄相吸收分布相潜伏期

单次血管外给药药时曲线使用期残留期药物代谢动力学专题培训第48页药品经血管外给药吸收后血药浓度最大值称为药峰浓度(peakconcentration,Cmax)到达药峰浓度所需时间即为达峰时间(peaktime,tmax)反应药品吸收快慢主要指标药物代谢动力学专题培训第49页血药浓度-时间曲线下面积

areaunderthecurve，AUC横坐标轴和药时曲线之间所围成面积简称曲线下面积表示吸收进入血循环药品相对量求参数，如CL、生物利用度药物代谢动力学专题培训第50页第五节药品消除动力学代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除（elimination）体内某一部位药品降低速度dx/dt与该部位药量C关系符合：dC/dt=-kCN（N≧0）药物代谢动力学专题培训第51页恒比消除（一级速率过程）

first-orderrateprocess单位时间内体内药品按恒定百分比消除公式为：(1)公式中Ｃ指数为1，所以称此速率类型为一级速率或一级动力学(first-orderkinetics)药物代谢动力学专题培训第52页first-orderkinetics药代动力学特征药品消除速率与当初药量或浓度一次方成正比（恒比消除）C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线同一药品t1/2恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k),增加剂量不能延长药品作用维持时间

大多数药品按此消除药物代谢动力学专题培训第53页first-orderkineticsConcentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.药物代谢动力学专题培训第54页恒量消除（零级速率过程）

zero-orderrateprocess单位时间内体内药品按恒定量消除。公式为：∵＝１∴因其C指数为零，所以称为零级速率或零级动力学(zero-orderkinetics)。药物代谢动力学专题培训第55页zero-orderkinetics药代动力学特征药品消除速率与当初药量或浓度无关（恒量消除）C-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线

t1/2与当初药量或浓度相关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时药物代谢动力学专题培训第56页zero-orderkinetics

Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.药物代谢动力学专题培训第57页非线性消除

（米—曼氏速率）少部分药品小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药品消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。

药物代谢动力学专题培训第58页第六节药动学参数及其意义

PharmacokineticParameters药物代谢动力学专题培训第59页表观分布容积

(Apparentvolumeofdistribution，Vd)假设体内药品均匀分布时，由血药浓度推算得到药品分布体液容积，单位惯用L／kg，也有用L静注推注时：式中D０为已知给药量，C０为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。药物代谢动力学专题培训第60页Vd意义用来估算血容量及体液量反应药品分布广泛性或与组织结合程度依据药品分布容积调整剂量药物代谢动力学专题培训第61页血浆去除率

(Plasmaclearance，CL)单位时间内机体或某消除器官能消除相当于多少容积血浆中所含药品，单位为：L·h-1或L·kg·h-1。CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其它反应机体去除药品能力，与机体肝、肾等去除药品器官功效状态亲密相关药物代谢动力学专题培训第62页生物利用度

(bioavailability，F)

药品经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环百分数绝对生物利用度相对生物利用度药物代谢动力学专题培训第63页生物利用度速度药物代谢动力学专题培训第64页半衰期(half-life，t1/2)血浆中药品浓度下降二分之一所需时间按一级速率消除药品t1/2为一恒定值按一级速率消除药品，单次给药后，经4~5个t1/2体内药量基本消除完成；每间隔一个t1/2用药一次，则给药4~5个t1/2后体内药品累积量可到达稳态浓度水平会因年纪、合并用药、疾病等原因而改变药物代谢动力学专题培训第65页稳态血药浓度

属于一级动力学消除药品，在恒量恒速重复屡次给药4~5个t1/2后，给药量与消除量到达