肿瘤研究进展

恶性肿瘤的研究进展2009.6.24主要内容概述1发病机制2国际动态3国内动态4动物模型51.概述肿瘤机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞克隆性异常增生而形成的新生物。

异常形态、代谢和功能，失去分化成熟能力生长旺盛，具有相对自主性，致瘤因素不再存在仍能持续性生长

侵袭性生长对原有组织和器官造成破坏

转移往往是肿瘤致死原因

1.概述分类组织来源和类型肿瘤上皮组织间叶组织神经组织淋巴造血组织其他组织1.概述组织类别组织来源良性肿瘤恶性肿瘤好发部位

上皮组织鳞状上皮乳头状瘤皮肤、鼻窦、喉乳头状癌子宫、皮肤、肺、鼻咽、阴茎、喉腺状上皮腺瘤甲状腺、乳腺、胃肠、肺、支气管腺癌甲状腺、乳腺、胃肠、肺、其他腺上皮部位囊腺瘤囊腺癌卵巢混合瘤混合癌唾液腺移行上皮乳头状瘤移行上皮癌肾盂、膀胱基底细胞基底细胞癌皮肤来源于不同组织的肿瘤1.概述类别组织来源良性肿瘤恶性肿瘤好发部位

间

叶

组

织

脂肪脂肪瘤四肢、皮下部脂肪肉瘤下肢、腹膜后平滑肌平滑肌瘤子宫、肠胃壁、脉管壁、皮肤平滑肌肉瘤子宫纤维组织纤维瘤体表皮肤、四肢纤维肉瘤任何部位及器官横纹肌

横纹肌瘤头颈部、腋下、会阴、胸壁横纹肌肉瘤四肢、子宫、阴道壁、肾、膀胱、胃肠、胆管、舌等血管、淋巴管血管瘤、淋巴管瘤血管肉瘤、淋巴管肉瘤皮肤、舌、唇骨、软骨骨瘤颅骨、长骨骨肉瘤长骨两端、膝部上下、弘骨上部软骨瘤软骨肉瘤长骨、短骨滑膜滑膜瘤滑膜肉瘤膝、腕、肘、肩、足1.概述组织类别组织来源良性肿瘤恶性肿瘤好发部位

神

经

组

织胶质细胞

星形细胞瘤大脑、小脑、脊髓多形胶质母细胞瘤大脑、小脑成髓细胞瘤小脑神经鞘神经鞘瘤恶性神经鞘瘤四肢神经节神经节细胞瘤纵隔、后腹膜成神经节细胞瘤肾上腺脑膜脑膜瘤脑膜肉瘤脑膜淋巴及造血组织淋巴组织淋巴瘤何杰金氏病非何杰金氏病颈、纵隔、后腹膜、淋巴结、肠膜造血组织白血病、多发骨髓瘤椎体、肋骨、胸骨、颅骨、长骨1.概述组织类别组织来源良性肿瘤恶性肿瘤好发部位其

他

肿

瘤

绒毛组织葡萄胎绒毛上皮癌恶性葡萄胎子宫生殖细胞精原细胞瘤睾丸胚胎性癌睾丸多胚叶组织畸胎瘤恶性畸胎瘤纵隔、睾丸、卵巢、骶尾部成黑色素细胞瘤黑痣恶性黑色素瘤皮肤、眼、粘膜、口腔、鼻腔、食管、阴道、阴茎、直肠1.概述流行病学

流行趋势：上升；>心脑血管疾病；首要死因；

肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、肠癌、乳癌…1.概述我国：新增160万/年，死亡120万，累计病例640万。

21世纪我国癌症的发病趋势如何?

人口

老龄化270.81997年7571957年9351949年癌症死亡率(排名)人均寿命(岁)年份

分布：1.概述年龄：。集中在中老年人群性别：生殖系统、甲状腺、胆囊肿瘤多见于女性肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌多见于男性地理分布：城市>农村；国际

影响因素:外界致癌因素化学：亚硝胺类、芳香胺类、多环芳烃类等物理：辐射、紫外线等生物：病毒、真菌及其毒素、寄生虫内在因素：遗传、免疫、激素、性别、年龄、种族等1.概述2.发病机制血管生成与肿瘤细胞周期与肿瘤肿瘤的侵袭与转移端粒酶与肿瘤细胞增殖周期细胞分化细胞凋亡药物研究的热门靶点肿瘤耐药；癌痛；化疗呕吐…2.发病机制细胞致瘤因子遗传物质改变细胞异常增殖肿瘤(新生物)肿瘤的形成：eg:原癌基因抑癌基因肿瘤是多种疾病的组合，其病因和发病机制及其复杂。长时间、多因素、多基因突变、多步骤逐渐演化的过程。2.发病机制增殖细胞群无增殖力细胞死亡细胞非增殖细胞群复发肿瘤增大复发肿瘤：编码细胞增殖、分化、凋亡调控信号及其DNA损伤修复蛋白的基因发生改变，导致细胞增殖调控失衡的结果细胞周期与肿瘤2.发病机制ComponentsofthecellcycleCDCCyclinCDKCKI生长因子转录因子生长因子信号通路抗血管生成：VEGFRasDNA损伤或复制不完全可阻断细胞周期2.发病机制2.发病机制Checkpointsofthecellcycle细胞周期与肿瘤原癌基因抑癌基因2.发病机制细胞周期与肿瘤2.发病机制血管生成与肿瘤血管生成：在已有的血管基础上生出新的毛细血管，一般是从原有的毛细血管和末梢小静脉的内皮细胞出芽而成。肿瘤血管：上述；新生成的血管

实体瘤后续生长及转移均依赖于新生血管生成。血管系统特点正常成熟组织相对静止；内皮细胞更新极缓慢(250-300天)肿瘤组织活跃，内皮细胞更新可短至数周；无序状态管壁薄弱,通透性强(缺乏完整的基底膜结构,内皮细胞间有较大空隙)；有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出2.发病机制释放促进血管生成的因子活化邻近的血管内皮细胞产生蛋白水解酶，降解基底膜及ECM内皮细胞变细长，产生细胞表面分子使其沿ECM迁移内皮细胞增殖如VEGF纤维酶原激活系统(PA)MMPsuPAtPA纤溶过程血管生成(FGF)新血管形成，并与血循环交叉合流，逐渐成熟(周细胞、平滑肌细胞进入内皮细胞转向静态)2.发病机制肿瘤组织：缺氧缺氧诱导因子Hit-1(+HRE/其它)促进内皮细胞增殖及迁移、抑制凋亡促进内皮细胞增殖及迁移;促使其蛋白水解酶的分泌2.发病机制大多是大分子蛋白的生物活性片断纤溶酶原胶原2.发病机制Anti-tumor：细胞因子：IL-1,趋化因子,生长因子等TNFα高低主内皮细胞2.发病机制端粒酶与肿瘤端粒：存在于真核生物线性染色体末端，由串联重复的短的dsDNA序列及其相关的蛋白所组成的DNA蛋白复合体。保护染色体末端免于降解或可能的DNA损害保护”末端复制”问题“细胞分裂计时器”2.发病机制端粒酶与肿瘤telomeraseUnlimitedproliferativecapacityCelldeath端粒酶(telomerase)

参与真核生物染色体末端的端粒DNA复制的一种核糖核蛋白酶，属逆转录酶。是蛋白质和RNA构成的核糖核蛋白体。

由RNA成分(hTR)、催化亚单位(hTERT)和端粒酶相关蛋白1(hTEP1)三个亚单位组成。具有对端粒的延伸作用修复断裂的染色体末端端粒酶与肿瘤2.发病机制2.发病机制端粒酶与肿瘤肿瘤细胞2.发病机制端粒酶与肿瘤Relationshipbetweencelldivisionandtumorigenesis

端粒酶活性突变肿瘤的侵袭与转移2.发病机制肿瘤侵袭：也称为肿瘤直接扩散(directspread)。转移(metastasis)：瘤细胞不连续性播散，并在远隔部位生长的过程细胞黏附分子(celladhesionmolecules,CAMs)：一类存在于细胞黏膜表面介导细胞与细胞、细胞与基质之间相互黏附的糖蛋白。分为选择素族、免疫球蛋白超家族(ig-SF)、整合素族、透明质酸粘素(主CD44)和钙粘蛋白家族等类型。在调节细胞粘附、运动功能及生长增殖发挥重要作用2.发病机制肿瘤的侵袭与转移+IntegrinFAKSrc酪氨酸信号通路Ras/MAPK信号通路调节细胞活动、迁移及生长增殖其它受体整联蛋白：细胞外基质受体。作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用,将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体。+E-cadherinβ-cateninWnt通路TcfcMyc调整细胞粘附、运动功能及生长增殖E-钙粘蛋白：一类建立细胞紧密连接，维持细胞极性，保持组织结构完整的钙依赖型跨膜糖蛋白2.发病机制肿瘤的侵袭与转移蛋白水解酶：催化多肽或蛋白质水解的酶的统称。纤维酶原激活系统(PA)uPAtPAMMPs降解ECM和基底膜，促进肿瘤细胞的浸润和转移.

+血管生成与生长信号刺激趋化因子：决定肿瘤细胞运动性。HGF，甲酰肽、自分泌生长因子、胶原多肽等2.发病机制肿瘤的侵袭与转移2.发病机制FGF，TNFα,TNFβ等内皮细胞迁移，释放蛋白水解酶降解ECM，并沿肿瘤细胞释放的趋化因子方向侵袭早期原发癌生长123445药物研发的热门靶点2.发病机制拓扑异构酶细胞周期VEGF及其受体EGF、EGFR、Erbb2微管蛋白组蛋白去乙酰酶HGF、IGF、FGF、PDGFSer/ThrPK

PTKRTK细胞因子3.国际动态全球抗肿瘤新药上市状况2004年2005年2006年2007年2008年合计个数(n)129108241其中，酪氨酸激酶抑制剂较多，占24%(10/41),几乎每年都有这类新药产生。其它主要为影响细胞周期、细胞因子、激素类等研究趋势调动宿主天然防卫机制细胞因子类疫苗、抗体信号转导分子新型细胞毒类药物抑制血管生成3.国际动态19.65%，占5.8%市场在未来一段时间内抗肿瘤药物市场仍将保持快速增长3.国际动态市场主要是直接杀灭肿瘤细胞而起作用的药物。其作用机制大多是阻止DNA，RNA或蛋白质的合成或直接与这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。4.国内动态

烷化剂、抗代谢药、植物生物碱和其他天然药、细胞毒类抗生素、及其他类。目前的抗肿瘤药物抗肿瘤药物市场主要用药类别中成药居多4.国内动态4.国内动态4.国内动态4.国内动态4.国内动态4.国内动态4.国内动态能生产抗肿瘤药物的企业已达近百家，其中主要原料药生产厂20多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药大多均能生产，其产销量基本可以满足国内市场需求。近年来，随着品种和消费需求用量的增加，抗肿瘤原料药产量逐年上升，目前年产量达80吨左右。基本思路：加强新药创新研究+抢仿临床疗效肯定、应用面广及快失去专利保护的药物缺乏创新新药，仿制品居多。企业现状4.国内动态江苏恒瑞上市品种：多西他赛，奥沙利铂，米托蒽醌，异环磷酰胺，伊立替康，甲氨蝶呤，依托泊苷，亚叶酸钙，去氧氟尿苷，来曲唑。苦参碱氯化钠，托烷司琼A:主要品种注册品种1类：1.1苹果酸法米替尼，甲磺酸阿帕替尼，非洛他赛3类：3.1：奥替拉西，吉美嘧啶，他米巴罗汀，氯法拉宾，培门冬酶3.4：长春瑞滨软胶囊3.2：复方替加氟奥替拉西2类：庚铂4.国内动态江苏恒瑞B:专利2435糖尿病、抗菌药、肝病、心脑血管疾病等肿瘤方法专利:6化合物专利:18蛋白激酶抑制剂：11植物碱类衍生物：4其它：34.国内动态深圳万乐上市品种：羟基喜树碱，多西他赛，紫杉醇，长春瑞滨，异环磷酰胺，吡柔比星，阿柔比星，多柔比星，柔红霉素，硫酸长春新碱，博来霉素，依托泊苷。美司那注射液注册品种：3.1：培美曲塞二钠；帕诺司琼A:主要品种4.国内动态深圳万乐B:专利141制剂专利:8方法专利:614个为2006年以后申请，大多处于实质审查或公开状态。授权的有2项。浙江海正4.国内动态上市品种：比卡鲁胺，克拉屈滨，放线菌素D，氟脲苷，甲氨蝶呤，氟达拉