医学细胞生物学 第十章细胞分裂与细胞周期

医学细胞生物学

第十章细胞分裂与细胞周期蝾螈肺细胞有丝分裂早中期荧光显微照片1细胞分裂指一个亲代细胞形成两个子代细胞的过程细胞生命活动的重要特征个体繁衍，遗传信息的保存生物个体生长组织修复和再生细胞分裂的过程呈周期性进行：遗传物质复制，蛋白质合成，细胞形态改变，分裂产生子细胞细胞周期细胞分裂2细胞周期的基本概念细胞周期cellcycle：细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的规律性变化过程。一般细胞周期可分为：间期G1期(gapphaseI)S期(synthesisphase)G2期(gapphaseII)分裂期(M期)

持续的时间很短，只有不到5%的周期时间细胞周期及其调控3不同发育阶段、不同组织细胞完成一个细胞周期所需的时间不同：*

快速增殖的人体细胞（周期时间是24小时，其中G1期11小时、S期约8小时、G2期4小时、M期1小时）*芽生酵母细胞（周期仅90分钟）*受精卵早期细胞（周期可能少于30分钟，细胞不生长，缺乏G1和G2期，DNA复制快，S期短）*G1期是影响细胞周期时间的关键，其时长与特殊的RNA、蛋白质积累有关有些体细胞完全停止分裂——终末分化的细胞（不增殖型细胞）；有些体细胞只在需要替换损伤、死亡的细胞时，才进行分裂——G0期的细胞（暂不增殖型细胞）细胞周期及其调控4细胞周期各时相的动态变化与生物大分子的合成G1期是DNA复制的准备期有活跃的RNA和蛋白质合成*G1早期：主要表现为RNA、蛋白质、脂类以及糖类的大量合成，形成大量的细胞器和其他结构，细胞体积增大，这一时期是细胞周期时间变化最大的，数小时至数年*G1晚期：为S期的DNA合成作准备，合成DNA复制需要的各种脱氧核苷酸，胸腺嘧啶核苷激酶，DNA聚合酶，解旋酶等，以及与细胞周期运行密切相关的各种蛋白；此时期是细胞能否进入S期的关键，此期有个G1期与S期之间的限制点，一旦通过此点，就能进入S期发生多种蛋白质的磷酸化，如组蛋白、非组蛋白、某些蛋白激酶的磷酸化细胞膜物质转运能力增强，各种生长因子受体表达增加，胆固醇合成增加细胞周期及其调控5S期中完成DNA复制DNA复制期，通常CG含量高的DNA先复制，AT含量高的序列后复制；常染色质先复制，异染色质（如失活的X染色体）后复制组蛋白合成的主要时期，伴随DNA的复制，组蛋白大量合成、入核，与已复制的DNA结合，组装成核小体；组蛋白合成与DNA复制同步组蛋白持续的磷酸化发生于S期，H1组蛋白继续磷酸化中心粒的复制完成于S期，相互垂直的中心粒彼此分离，各自在垂直方向形成一个子中心粒细胞周期及其调控6G2期是细胞分裂的准备期此期合成新的RNA、ATP和与M期结构功能相关的蛋白质，如微管蛋白、MPF——促进细胞从G2期进入M期此期中心粒体积逐渐增大，开始分离并移向细胞两极M期中细胞进行分裂细胞形态结构发生显著改变，染色体凝集、分离，核膜、核仁破裂及重建，纺锤体、收缩环形成，细胞一分为二M期细胞变圆，RNA的合成几乎完全被抑制，除了一部分与周期调控密切相关的蛋白外，蛋白质合成也几乎全部停止细胞周期及其调控7细胞分裂细胞周期细胞分裂的方式有丝分裂，减数分裂，无丝分裂分裂过程和子细胞的遗传特性方面各具特点细胞分裂8有丝分裂（mitosis)也称间接分裂，是高等真核生物细胞分裂的主要方式，尤其是体细胞分裂的主要方式有丝分裂是一个连续的过程，按时间顺序分为：前、中、后、末期相继发生：核膜的崩解和重建、染色质凝集成染色体和染色质的重形成、纺锤体的形成和染色体的运动、细胞质的分裂有丝分裂持续时间比较恒定，约0.5~2小时细胞分裂9有丝分裂（mitosis)分裂前期（prophase）核内松散的染色质纤维螺旋化并发生凝集（凝缩蛋白condensin），是进入前期的标志细胞变化特征：染色质凝聚、分裂极确定、核仁缩小解体、纺锤体开始组装此期，线状染色质纤维逐渐凝聚成棒状、杆状的染色体，每条染色体包含两条由着丝粒连接（黏连蛋白cohesin）的姐妹染色单体；着丝粒两侧附着由多种蛋白质组成的板状复合结构——动粒细胞分裂10细胞分裂如果细胞在S期不能合成染色体粘着蛋白，则M期的染色体凝聚不能完成，染色单体的分开亦受障碍有丝分裂中期，染色体臂的Cohesin降解，只有少量存在于着丝粒中部(姐妹染色单体连接处)动粒——绿色；

Cohesin——红色11组蛋白发生磷酸化，促进染色质进一步凝聚核仁中的DNA缩回各自所属的染色体，rRNA合成停止，核仁中的蛋白质和RNA分散在胞质，核仁逐渐解体消失核膜下的核纤层蛋白磷酸化→核纤层解体→核膜小泡→分散到胞质中马达蛋白以星体微管作为轨道，利用ATP水解能沿微管移动，由此牵引间期就完成复制的两组中心体彼此分开，移向两极细胞分裂12纺锤体

spindle出现于前期末，由星体微管、动粒微管、和重叠排列的极间微管组成前期末，染色体凝集程度增高，在动粒微管牵拉下，染色体逐渐移向赤道面，即染色体列队细胞分裂星体微管动粒微管极间微管染色体中心粒13Theinnerplatecontainsavarietyofproteinsattachedtothecentromericheterochromatinofthechromosome；associatedwiththeouterplateisthefibrouscorona，whichbindsmotorproteinsinvolvedinchromosomemovement.Cytoplasmicdyneinmovestowardtheminusendofamicrotubule，whereasCENP-E，whichisamemberofthekinesinsuperfamily，movestowardtheplusend.14分裂中期（metaphase）中期的主要标志是染色体最大程度凝缩，非随机排列在细胞中央的赤道面上；从侧面看，染色体排列成线状；从极面看，染色体排列成花瓣状所有染色体的着丝粒位于同一平面，染色体两侧的动粒朝向细胞两极；每个动粒上，结合数十根微管；两端动粒上结合的微管长度相等，赤道面直径变小，两极距离增长，染色体处于动态平衡中中期细胞形成有丝分裂器mitoticapparatus由染色体、星体、中心粒、纺锤体组成细胞分裂15细胞分裂中期动粒微管与染色体的动态平衡16分裂后期（anaphase）着丝粒分开，姐妹染色单体分离，向细胞两极迁移两个染色单体着丝粒中部的蛋白被水解，导致姐妹染色单体分离，并在动粒微管的牵引下，向两极运动染色体两臂的移动常滞后于动粒，因此常可见形态上V形、J形或棒形的染色体极间微管增长、彼此滑动——两极长度增加，星体微管向外的作用力，使两极进一步分开染色单体的向极运动跟马达蛋白有关，该蛋白协调微管运动，将染色单体拉向两极细胞分裂17分裂末期（telophase）细胞核重新组装并完成核分裂与胞质分裂染色单体被拉到细胞两极，发生解聚的过程；此时H1组蛋白去磷酸化，高度凝聚的染色体开始解旋，出现细长的染色质纤维，RNA合成恢复，核仁重新形成胞质中分散的核膜小泡向染色体表面聚集、融合，在每条染色体周围形成双层核膜，核孔重新组装；核纤层蛋白去磷酸化，重新形成核纤层，连接于核膜细胞分裂18胞质分裂：后期或末期初，中部质膜下方，出现由大量肌动蛋白和肌球蛋白聚集形成的环状结构，即收缩环纺锤体解聚，残存的微管、囊泡聚集于细胞中部，形成的环形致密层称为中体收缩环中的肌动蛋白和肌球蛋白组成的微丝束，通过互相滑动使收缩环不断缢缩，细胞膜内陷形成分裂沟分裂沟内陷至中体时，细胞断裂，胞质分裂完成，此过程需要的能量由ATP提供胞质分裂与核分裂不一定同步进行，无胞质分裂多核细胞；纺锤体的位置决定分裂沟的位置，决定两个子细胞大小，是否对称细胞分裂19细胞分裂有丝分裂小结有丝分裂是具备完善分裂程序的细胞分裂方式，其主要意义为：细胞经过DNA复制后，将遗传物质DNA准确等分到子细胞中去，以确保遗传的稳定性经过核分裂、胞质分裂两个过程，借助细胞骨架重排，实现有丝分裂有丝分裂的三个特征：染色质凝聚、纺锤体形成、收缩环的形成组蛋白等的磷酸化、去磷酸化，是染色质凝聚与去凝聚、核膜解聚与重建的分子基础有丝分裂时，细胞与相邻细胞、细胞外基质间的粘附性减弱，连接松弛，也与蛋白质磷酸化状态有关20有丝分裂的变异形式：封闭式有丝分裂（closedmitosis）——在整个细胞分裂过程中，核膜保持完整，纺锤体形成、染色体分离等活动均发生在细胞核里，如单细胞生物酵母、黏菌等细胞分裂21细胞分裂减数分裂（meiosis）发生于有性生殖细胞的成熟过程中，DNA复制一次，细胞连续分裂两次；其细胞遗传物质减半，形成具有单倍体遗传物质的配子细胞意义：构成了生物变异及多样性的基础，减数分裂中发生遗传物质的交换、重组、自由组合，使生殖细胞呈现遗传上的多样性，后代变异增大，对环境适应力增强减数分裂分为第一次减数分裂(减数分裂I)和第二次减数分裂(减数分裂II)，两次分裂间有一个短暂的间隔期第一次减数分裂是同源染色体通过联会进行片段交换，随后分开，完成染色体数目减半、遗传物质交换第二次减数分裂与有丝分裂相似，染色单体分开22第一次减数分裂过程中细胞内发生复杂的生化和形态变化第一次减数分裂分为：前期Ⅰ、中期Ⅰ、后期Ⅰ、末期Ⅰ1.前期IprophaseI：持续时间长，不同种属变化很大；此期染色质凝集、同源染色体之间片段交换细线期

leptotene：细胞、细胞核均增大，核仁明显，同源染色质靠拢、配对，光镜下呈细线状偶线期

zygotene：同源染色质进一步靠拢凝集，同源染色质之间部分片段紧密相贴，形成联会复合体（synaptonemalcomplex,SC）；电镜下可见同源染色体之间呈拉链状；染色体端粒丛集在核被膜一侧的内表面，使染色体看上去像一个花束细胞分裂23电镜下SC包括三个平行部分：侧生部分lateralelement，宽约20~40nm，位于复合体两侧，成分主要是蛋白质，如DNA拓扑酶、组蛋白等，其外侧是同源染色体DNA；同源染色体通过SC连接，含有4条染色单体，称四分体tetrad，也称二价体bivalent；中间部分电子密集——中央成分centralelement，宽约100nm；侧生成分与中央成分以横向的L-C纤维的细丝相连，主要是非组蛋白成分细胞分裂除去染色体纤维后的SC电镜图24SC的装配最早发生于偶线期，在粗线期完成；SC单体从胞质进入胞核，与染色体结合，同源染色体的染色质形成环，伸向两侧在姐妹染色单体之间、沿染色体全长，聚合成一条侧生成分

lateralelement的轴心偶线期初，同源姐妹染色体单体靠近，侧生成分各自沿其轴心垂直方向产生纤维细丝，形成SC中间区SC的意义：联会起始阶段，同源染色体凝聚程度较低(细线期)，仅通过特定位点的碱基互补序列进行接触。联会复合体的形成，对同源染色体紧密配对有重要意义。细胞分裂25重组节（recombinationnodule）

出现在SC的中央成分区，直径接近100nm富含各种促进遗传重组的酶类，重组节内发生同源染色质间的交叉、互换，每个SC上相间分布着重组节，在粗线期形成完整的联会复合体重组节的交叉、互换，可一直持续到第一次减数分裂中期的结束从双线期开始，联会复合体开始去组装，渐渐消失，只在同源染色体的非姐妹染色单体间，依旧有接触点——交叉chiasma(染色体交换的形态证据)细胞分裂26粗线期pachytene：染色体进一步凝集，同源染色体之间出现染色体片段的交换和重组。重组小结与染色体片段重组有关。在粗线期，细胞合成减数分裂特有的组蛋白，还合成少量DNA(跟重组有关)双线期diplotene：染色体继续浓缩，端粒与核膜脱离，SC去组装，同源染色体开始分离，仅保留一些连结点，称交叉chiasma交叉与重组小结的数量相等，发生于父源和母源的各一条染色单体之间；交叉的位置不断向染色体两端移动，直至消失，称为染色体交叉端化(持续到中期)人类平均每对同源染色体有2-3个交叉，交叉结与重组小结在数量上相等细胞分裂27双线期是卵母细胞发生最漫长的一个时期，此期代谢活动非常频繁；如此期非洲爪蟾卵母细胞的灯刷染色体，有大量RNA合成；人卵细胞此期可停留几十年细胞分裂28终变期

diakinesis：染色体继续凝集，同源染色体重组完成，交叉仅存于染色体端部或完全消失；各四分体分散在核中；核膜、核仁消失，纺锤体形成终变期结束标志着前期I完成细胞分裂292.中期ImetaphaseI：同源染色体向细胞中部汇集，最终排列在赤道面上，动粒微管与姊妹染色单体的同一侧的动粒相连3.后期IanaphaseI：同源染色体分离，父源和母源的染色体随机组合，被拉向两极，每条染色体由姐妹染色单体共同组成某些联会的同源染色体缺乏彼此的交叉，随后正常分离受阻，产生的子代细胞染色体数目增多或减少，如唐氏综合症。4.末期ItelophaseI：染色体到达细胞两极，去凝集成细丝状的染色质纤维，核仁、核膜重新出现，胞质分裂并形成两个子细胞；某些生物染色体依然保持凝集状态细胞分裂30第一次减数分裂后出现短暂的间期与有丝分裂相比，减数分裂间期持续时间较短，不发生DNA合成，无染色体复制；某些物种基本不经过这一期，直接进入第二次减数分裂第二次减数分裂与有丝分裂过程相似第二次减数分裂分为：前期II、中期II、后期II、末期II、胞质分裂5个时期前期II：去凝集的染色体再次发生凝集，呈棒状，每一条染色体由两条染色单体组成纺锤体逐渐形成，动粒微管与同一染色体上的两个动粒相连，将其拉向赤道面前期II末，核仁、核膜消失中期II：染色体排在赤道面上，姐妹染色单体在着丝粒处断裂，分离后期II-末期II-胞质分裂：跟有丝分裂类似细胞分裂31脊椎动物的卵母细胞的减数分裂II停滞在中期II，随即排卵，只有在卵受精后才能完成第二次减数分裂；而卵母细胞在这两次减数分裂中，胞质分裂不对称，只产生1个大卵子和3个小极体细胞分裂卵原细胞生长与分化有丝分裂初级卵母细胞次级卵母细胞排卵极体受精极体卵卵子发生精原细胞有丝分裂初级精母细胞次级精母细胞精子发生精细胞分化4个精子细胞生长减数分裂脊椎动物配子形成过程：精子与卵子形成的比较32减数分裂图解细胞分裂33减数分裂的生物学意义：①将亲代细胞全套单拷贝的遗传物质传递给子细胞，使物种的遗传特点在后代中得以保持②减数分裂Ⅰ中形成的联会复合体，使来源于双亲的同源染色体基因或DNA片段得以重组和交换，使后代保持亲代基本遗传特征的基础上不断出现新的变异，为物种的不断进化和生物多样性提供了基础细胞分裂34无丝分裂（amitosis）由亲代细胞直接分裂，形成子代细胞，又称直接分裂

分裂前，细胞、细胞核体积增大，DNA复制；进入分裂期，核膜不消失，无纺锤丝、无染色体组装分裂期，细胞核拉长，高尔基体移至中心体附近，胞核、胞质均拉长并从中间断裂两个子细胞获得的遗传物质和其他胞质成分，不一定均等低等生物：常见，分裂快速，耗能少高等生物：创伤、癌变及衰老的细胞和个别正常组织（上皮、疏松结缔组织、肌组织、肝脏等），甚至可转化成有丝分裂细胞分裂35细胞分裂细胞周期细胞分裂的方式有丝分裂，减数分裂，无丝分裂分裂过程和子细胞的遗传特性方面各具特点细胞分裂小结36细胞周期的基本概念细胞周期cellcycle：细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的规律性变化过程。一般细胞周期可分为：间期G1期(gapphaseI)S期(synthesisphase)G2期(gapphaseII)分裂期(M期)

细胞周期及其调控37细胞周期各时相的动态变化与生物大分子的合成G1期是DNA复制的准备期有活跃的RNA和蛋白质合成*G1早期：主要表现为RNA、蛋白质、脂类以及糖类的大量合成，形成大量的细胞器和其他结构，细胞体积增大，这一时期是细胞周期时间变化最大的，数小时至数年*G1晚期：为S期的DNA合成作准备，合成DNA复制需要的各种脱氧核苷酸，胸腺嘧啶核苷激酶，DNA聚合酶，解旋酶等，以及与细胞周期运行密切相关的各种蛋白；此时期是细胞能否进入S期的关键，此期有个G1期与S期之间的限制点，一旦通过此点，就能进入S期发生多种蛋白质的磷酸化，如组蛋白、非组蛋白、某些蛋白激酶的磷酸化细胞膜物质转运能力增强，各种生长因子受体表达增加，胆固醇合成增加细胞周期及其调控38S期中完成DNA复制DNA复制期，通常CG含量高的DNA先复制，AT含量高的序列后复制；常染色质先复制，异染色质（如失活的X染色体）后复制组蛋白合成的主要时期，伴随DNA的复制，组蛋白大量合成、入核，与已复制的DNA结合，组装成核小体；组蛋白合成与DNA复制同步组蛋白持续的磷酸化发生于S期，H1组蛋白继续磷酸化中心粒的复制完成于S期，相互垂直的中心粒彼此分离，各自在垂直方向形成一个子中心粒细胞周期及其调控39G2期是细胞分裂的准备期此期合成新的RNA、ATP和与M期结构功能相关的蛋白质，如微管蛋白、MPF——促进细胞从G2期进入M期此期中心粒体积逐渐增大，开始分离并移向细胞两极M期中细胞进行分裂细胞形态结构发生显著改变，染色体凝集、分离，核膜、核仁破裂及重建，纺锤体、收缩环形成，细胞一分为二M期细胞变圆，RNA的合成几乎完全被抑制，除了一部分与周期调控密切相关的蛋白外，蛋白质合成也几乎全部停止细胞周期及其调控40细胞周期的调控细胞周期中的生化、形态结构变化，均是在细胞本身和环境因素严格控制下有序进行的内在调控因素：细胞分裂周期基因（细胞周期蛋白，细胞周期蛋白依赖激酶，细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子等），癌基因与抑癌基因等外在调控因素：生长因子等关键点：G1S,G2M细胞周期及其调控41细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶---细胞周期调控系统的核心1.细胞周期蛋白细胞周期蛋白cyclin：真核细胞的一类蛋白，随细胞周期进程周期性地出现、消失细胞周期及其调控42真核生物的cyclin是一类功能相似的同源蛋白，由一个相关基因家族编码，种类达数十种哺乳动物的细胞周期蛋白包括cyclinA~H，在细胞周期各个特定阶段中，不同的周期蛋白相继表达，如G1期蛋白cyclinC/D/E,S期蛋白cyclinAcyclin均含一段氨基酸保守的细胞周期蛋白框，约100aa组成，可与Cdk(cyclin依赖性激酶)结合，调节细胞周期进程细胞周期及其调控43细胞周期蛋白的降解：S期和M期的cyclins(如cyclinA、cyclinB)的近N端，含有9个aa的破坏框特殊序列，为中期后cyclinA、cyclinB的快速降解发挥作用G1期cyclins无破坏框，可以通过其C末端的一段PEST序列

(富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列)介导发生降解细胞周期及其调控44细胞周期蛋白的降解：cyclin多通过泛素化途径被降解；泛素是一种由76个aa组成的高度保守的蛋白质，当其C端与非特异性泛素活化酶结合后，被活化，最终在E3泛素连接酶（如APC后期促进复合物）催化下，泛素连接于cyclin破坏框附近的赖氨酸残基上；其它泛素分子相继结合前一个连接的泛素分子内的赖氨酸残基，形成多聚泛素链，被蛋白酶体识别并降解细胞周期及其调控泛素三维结构45蛋白酶体Proteasome蛋白酶体的结构在真核生物中，蛋白酶体是一类ATP依赖的蛋白酶，占细胞蛋白组成的近1%，遍布于胞质和细胞核。每个蛋白酶体由多个蛋白亚基组装成一个中空的柱体，四个环叠成（每个环是七聚体）。其中一些亚基是各种蛋白酶，其活性位点朝向柱体的内室。每个柱体的末端经常与一个大的蛋白复合物（称19S帽）相连，这个复合物约由20个不同的多肽组成。帽亚基至少含有6个水解ATP的蛋白，位于柱体的边缘附近，被认为使将被消化的蛋白质去折叠并拖入室内进行蛋白水解。蛋白酶体结合底物，直到底物彻底水解为一个个短肽。19S帽作为起调节作用通向内室的“门”，同时，也结合将要进入内室的靶蛋白。在一些特殊情况，蛋白酶体作用于一些被泛素化的靶蛋白。泛素是一种小分子蛋白，在细胞中游离或共价结合到巨大的各种细胞内蛋白，大多数情况下，是这些蛋白被蛋白酶体解构。46由APC控制的蛋白水解

M-cyclin在蛋白酶体中降解泛素化酶多聚泛素链Cyclin通过泛素化途径降解：APC

泛素化并水解M-cyclins和其他有丝分裂调节蛋白细胞周期及其调控47由APC激发的姊妹染色单体分离

失活的APC活化的APC

粘附蛋白(cohesin)

复合物纺锤体中期后期剪切和解离粘附蛋白失活的separase泛素化以及降解securin活化的separase泛素化降解机制与后期姐妹染色单体的分开细胞周期及其调控482.细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期依赖性蛋白激酶

cyclin-dependentkinase,Cdk：一类必须与cyclin结合后才具有激酶活性的蛋白激酶；通过磷酸化多种与细胞周期相关的蛋白质，在细胞周期调控中起关键作用现已被鉴定的Cdk为Cdk1~8，均存在相似的激酶结构域，其中有一小段序列高度保守，是介导激酶与周期蛋白结合的区域细胞周期及其调控49在细胞周期各阶段，不同Cdk通过结合特定的周期蛋白，磷酸化下游蛋白，引发控制细胞周期的一些主要事件因cyclin在细胞周期中不断地被合成、降解，Cdk对蛋白质磷酸化的作用也呈周期性变化细胞周期及其调控50Cdk的激酶活性：在cyclin及磷酸化双重作用下才能被激活Cdk激活的模式图：细胞周期及其调控51多重磷酸化对Cdk活性的影响：细胞周期及其调控Cdc2kinaseinteractswithamitoticcyclinbutremainsinactiveastheresultofphosphorylationofakeytyrosineresiduebyWeeCAKtransfersaphosphatetoanotherresidue（threonine161）Whenthecellreachesacriticalsize，anenzymecalledCdc25phosphataseisactivated，whichremovestheinhibitoryphosphateintheTyr15residue52Cdk的活性受到Cdk激酶抑制物(Cdkinhibitor,CKI)的负性调节有多种CKI存在，哺乳类的CKI分为：CIP/KIP、INK4两个家族；属于CIP/KIP有：p21Cip/Waf1、p27Kip1、p57kip，属于INK4有：p16INK4、p15INK4、p18INK4CKI对Cdk的抑制作用，通过结合cyclin-Cdk复合物，改变Cdk活性位点的空间位置G1期与S期是CKI作用的主要阶段细胞周期及其调控533.cyclin-Cdk对细胞周期的调控作用Cyclin-Cdk复合物是细胞周期调控体系的核心，其周期性的形成与降解，引发细胞周期进程中特定事件的出现，促成G1期向S期、G2期向M期、中期向后期等关键过程的不可逆的转换细胞周期及其调控真核生物共有的cyclin：①G1/S-cyclin；②S-cyclin；③M-cyclin54不同时期的cyclin-Cdk复合物的作用：G1期（cyclinD/E+Cdk4/6）---G1向S转变，S期启动所必需S期（cyclinA+Cdk2）---启动DNA复制，并阻止已复制的DNA再次发生复制M期（cyclinB+Cdk1)---G2向M转变,M中期向后期转变,M向下一个G1转变细胞周期及其调控55促细胞成熟因子MPF:人类将最早在M期的细胞质内发现的促进卵细胞成熟和加速体细胞进入有丝分裂的物质，命名为：促细胞成熟因子(maturationpromotingfactor，MPF)或促细胞分裂因子(mitosispromotingfactor，MPF)。实际上，MPF就是cyclinB+Cdk1→激活催化：染色质凝集；核纤层蛋白磷酸化→核膜崩解；纺锤体形成；中期姐妹染色单体着丝粒的分离细胞周期及其调控56末期，cyclinB在APC作用下，经泛素化被降解，细胞内许多磷酸化过程逆转，促进胞质分裂进行，M期趋向结束细胞周期及其调控MPF

APC激活姐妹染色单体分离，中期后期57细胞周期检测点监控细胞周期的运行细胞中存在一系列监控系统，对细胞中发生的重要事件以及出现的故障加以检测，只有当这些事件完成或故障修复后才允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点/限制点(checkpoint/limitedpoint)。包括：①未复制DNA检测点②纺锤体组装检测点③染色体分离检测点

④DNA损伤检测点细胞周期及其调控58未复制检测点DNA损伤检测点

纺锤体组装检测点

染色体分离检测点

DNA损伤检测点

DNA损伤检测点磷酸化Tyr15和Tyr14位点去磷酸化

磷酸化一系列蛋白

DNA损伤检测点细胞周期及其调控59多种因素与细胞周期调控密切相关1.生长因子细胞自分泌或旁分泌产生的多肽类，与细胞膜上特异性受体结合后，经信号级联传递，调节细胞周期进程没有物种特异性，但有一定的组织和细胞的特异性；如：表皮生长因子(EGF)，血小板源生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，神经生长因子(NGF)等一种细胞周期可受多种生长因子调节，而一种生长因子可作用于多种细胞的增殖主要作用在G1期与S期细胞周期及其调控602.抑素抑素chalone是细胞自身分泌的，能抑制细胞周期进程的糖蛋白，主要在G1期末、G2期起作用，分别抑制细胞进入S期、M期抑素与膜上特异性受体结合，引起信号向胞内传递，抑素对细胞周期的作用，无毒并可逆，有组织特异性，血液细胞表面广泛存在抑素受体3.cAMP与cGMPcAMP与cGMP均为细胞信号转导过程中重要的胞内信使，在细胞周期中，两者相互拮抗，控制细胞周期进程；cGMP正调控，cAMP负调控4.RNA剪接因子SR蛋白及其特异的激酶细胞周期及其调控61癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用细胞周期及其调控癌基因

oncogene家族与抑癌基因tumorsuppressor家族，都参与细胞周期调控，其产物促进、抑制细胞增殖，当其发生突变或失活，引起细胞异常增殖、癌变62癌基因家族通过多种产物对细胞周期进行调节病毒癌基因V-oncogene

是一些逆转录病毒基因组具有的，异常活化后导致细胞无限增殖、癌变的DNA序列在脊椎动物中，与V-onc相似的同源DNA序列，称：细胞癌基因cellularoncogene，C-onc或原癌基因proto-oncogene原癌基因是显性基因，正常组织较少表达，是细胞生长、增殖必需的基因；其突变通常导致过度表达或者活性升高，使细胞增殖异常，癌变细胞周期及其调控63癌基因、原癌基因包括：src、ras、sis、myc、myb等基因家族成员，主要编码生长因子类，生长因子受体类，信号转导类及转录因子类蛋白，以多种方式参与细胞周期调节细胞周期及其调控64原癌基因ras异常激活促进细胞增殖原癌基因HER2(EGFR)过量表达促进细胞增殖65抑癌基因从转录水平影响细胞周期抑癌基因tumorsuppressor:是正常细胞具有的，抑制细胞恶性增殖的一类基因；其基因产物多为转录因子、转录因子结合蛋白，对细胞周期进行负调控现已鉴定十几种抑癌基因，其中Rb、p53基因作用机制研究较