中国生命科学“光刻机”破局之路

中国生命科学“光刻机”破局之路作者|古月来源|锦缎(ID：jinduan006)本世纪初，《Science》借创刊125周年时机，挑选了125个挑战全球科学界的重要基础问题。其中涉及生命科学的问题占比最高，约为46%。个中逻辑不言自明：尽管人类约已在地球上存在200万年，但对生命文明的认知，仍是极其有限的刻度。事实上，通向生命科学的前沿探索，本就向无坦途，唯有忧患。对于人类的大考，是最新注脚。这也在很大程度上，主导着人们认知范式的延伸——过去数年，在众所周知的事件牵引下，我们的注意力持续聚焦在IT（信息技术）领域的光刻机上；倏忽之间，在突如其来的全人类劫难面前，BT（生物技术）领域的基因测序仪，已经成为另一个并行的前沿焦点。广义上看，光刻机与基因测序仪，在科技树的序列上拥有类似的格局。一个基于硅基，一个基于碳基，是迄今求解人类文明“从哪里来，到哪里去”命题的两枚关键钥匙：前者是对外改造物理世界的精尖设备；后者是对内解锁生命科学的核心工具。相较光刻机受制于人的知难而进，在基因测序仪领域，从“人类基因组计划的1%”开始，历经20载，中国已经打破国外垄断，实现对这一工具的自主可控，是目前“唯二”的掌握全产业链（技术、装备、市场应用等）的国家。正是20年“唯二”的隐忍破局之旅，使得我们基于国产平台，第一时间破译新冠病毒全基因组序列、破译国内首例变异毒株，以及成为全球新冠检测试剂与相关设备最大的供给者。尽管侵扰还在持续，但一个基本常识在于，基于基因测序仪核心技术与医药学科的共振支撑，我们已经打破因对病毒先天无知而带来的空前恐惧，固有波折，但治理基石已经稳固。以上谨是基因测序仪之于生命科学重大现实价值的一则近景。广域看去，它正从从最初的一项大国工程，渗透进入全民医疗健康管理领域每个神经末梢，并持续牵引基础科学不断演进。以此为序，在更广袤视野下审读中国基因测序产业及关键参与者的真实现状，意义紧迫且深远。01解锁生命科学，进入基因时代我们仍从最近发生的事件说起。4月13日，《Nature》刊载了生命科学领域一项最新重要成果：由中国科研机构主导，多国科研团队共同参与下，成功绘制了全球首个非人灵长类动物全细胞图谱——猕猴全细胞图谱。这一科研成果的意义在于，猕猴与人的基因相似度高达93%，猕猴全细胞图谱的绘制完成，将为探究生命进化和人类疾病机制、缩短药物研发周期提供一张“高清地图”。这张“地图”的绘制过程里，各国分析人员对猕猴的45个组织或器官的约114万个细胞进行单细胞测序分析，整个测序过程，基于一家中国公司——华大智造自主开发的单细胞建库和测序平台。图：论文截图；来源：Nature官网以史为鉴，这项中国科研机构牵头主导的科研工作，如果没有我国生命科技核心工具的突破与进步，工作量之大，涉及成本之高，是不可能完成的任务：1990年，号称生命科学领域的“登月计划”——人类基因组计划启动，旨在测定组成人类染色体的30亿个碱基对的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱。当时，没人能准确测算人类基因组到底需要花多少钱才能测完，于是按1美元一对碱基的预算，决定总预算30亿美元。来自美、英、法、德、日和中国六国的2000多名科学家共同参与这一浩大工程，历时13年完成这一伟大计划。猕猴全细胞图谱的成本虽然没有公布，但根据媒体报道，华大智造的超高通量T10基因测序机型，结合基于浸没式测序技术的超高通量超低成本的测序系统，能够实现200美元的全基因组测序成本，可以推知，在中国基因测序仪“鲶鱼力量”下，基因测序技术服务成本已经降至平民级水平。经济学的一个基本常识是，单位成本是阻碍先进技术普及的最大绊脚石。一个接一个的案例可以证明，在基因测序领域，我们已经扫清了这个障碍。正是伴随着如是技术进步及关键工具的普及，全球基因组学在本世纪前30年，相继完成了三度进化：特别是从全球蔓延开始，世界范围内的舆论声音，愈加关注基因组学研发进度；事实上如我们所知，它确实在全球抗疫过程中如病毒溯源、疫苗研发等发挥了关键作用。抗击之外，这一领域并行而来的节点式事件还包括——2020年诺贝尔化学奖（CRISPR/Cas9基因编辑技术）的授予，这让世界开始意识到人类已经临近“基因时代”的大门。仅就今年以来，这一进程还在加速：除却前述猕猴全细胞图谱，今年3月《Nature》刊登的另一篇关于再生医学的重要科研成果显示，由中外包括深圳华大生命科学分析院、英国剑桥大学、吉林大学，以及孟加拉国拉杰沙希大学等多个分析团队共同参与，通过使用中国生命科技公司华大智造自主研发的高通量单细胞测序仪器得到诱导全能干细胞（8CLC），这一发现可能为器官再生铺平道路。02技术之巅，产业之母科研与产业应用等各项成果的爆发是显性的，背后的进程与内涵却是鲜为人知的。表象之下，深究测序仪产业的内里，对于我们理解生命科学的内核与演进预期，则是重中之重。基因测序仪作为生命科技核心工具，具有绝对的准入壁垒，由技术壁垒/专利网+配套生态（生物信息工具+基于同款测序仪获批的器械产品）+口碑积累（科研支撑/论文+各领域应用/业内声誉）共同构成。某种意义上，它既是生命科学领域的一重技术之巅，又是这一产业之母，价值意义不亚于现在的芯片制造和太空工程。【1】技术之巅目前，全世界只有两个国家（美国、中国）、三家公司——美国的illumina与ThermoFisher，和中国的华大智造，能够量产临床级高通量测序仪。究其原因，测序仪是融合各行各业高精尖技术和设备的巅峰产品，其中包含机械、工程、电子、自动化、物理学的声光电、数学、化学、生物学、计算机科学等前沿科学知识，功能作用极其精密。本质上，测序仪的工作原理，是将生物体内的基因（化学物质），转换为计算机能够识别的ATCG（碱基配对）文本。但因为DNA链中的碱基小至纳米级别，并且碱基之间化学结构极其相似，所以需要将其转化为光信号或者电信号，进行数个级别的信号方法，结果就是准确性难保证，这中间需要解决多个科学问题。按照基因测序界的金标准，测序仪要围绕“更快、更大、更长、更准确、更廉价”五个维度进行迭代更新。迄今，已经演化出4个代际：考虑到综合技术水准和市场需求，二代测序仪是目前主流的基因检测产品。公开资料显示，这一领域的巨头要属1998年成立的美国公司illumina，其市占份额一度超过70%；位列第二的则是另一家美国公司ThermoFisher，市占率10%左右；而成立仅6年的中国测序仪厂商华大智造位列第三，当前市占率接近5%，是全球唯一具有与前述两家美国老牌测序仪公司同场竞争并发起挑战能力的公司。需要指出的是，过去几年，我们看到更多国内厂商，也在被不断曝出在测序仪领域取得进展的消息。但迄今为止，华大智造仍是国内唯一做出具有实战价值的国产测序仪的企业——也就是说，目前尚只有这家公司能做到与illumina技术代际接近，且具有成本优势。华大智造的唯一性，意味着整个产业准入壁垒之高及产业竞争紧迫性之巨。理解这种紧迫性，我们需要对更深一重事实有清醒认知：测序行业上游的测序仪和试剂厂商基本掌控着整个测序产业的命脉，显然美国测序仪厂商几乎是以垄断者的地位存在，不仅illumina一家企业就可吃掉整个测序产业80%左右的利润；更严峻的问题还在于，一旦出现设备和试剂的价格调整，整个产业链都会受到巨大的影响。华大智造的出现，一定程度上化解了这样的险境。但基于“自主科研、自我创造、自身发展”的需要，也意味着我国亟需更多优秀自主测序仪企业的涌现，让整个行业能够良性竞争和健康持续发展。【2】产业之母基因测序仪是典型的“软硬一化式”平台型硬科技，是人与动植物生命数据的解码器。基于这一特性，就不难理解，为什么说它是为生命科学的科研与技术应用进步提供基础土壤的产业之母。从行业发展现状来看，逐步成熟的高通量基因测序应用领域或场景主要包括：新药研发与创新、无创产前基因检测、肿瘤诊断与精准治疗等。此外，在多组学分析、人群队列测序、微生物检测、肿瘤早期筛查、感染诊断、农业与动植物分析、消费者基因组等其他应用领域或场景尚处于行业发展初期或者起步阶段，仍拥有巨大发展潜力与成长性。随着高通量基因测序设备及试剂不断升级迭代，结合规模化效应，预计测序成本将进一步降低，基因测序将会更广泛地被应用于科学分析及临床医学等场景中。同时，随着基因诊断、个性化养老康复、慢病的早期筛查与防治、家用保健及疾病治疗、重大公共卫生事件的预判与防控等新需求不断涌现，基因测序相关高端医疗装备发展空间也日益拓展。具象理解基因测序仪的产业之母意义，我们可以还原到具体的产业应用切口上。以农研领域为例，众所周知，种子是我国粮食安全的关键；而基因测序仪与测序技术，则在我国发展分子育种、品种鉴定、和植物品种知识产权保护等具体应用层面，具有关键支撑作用。通过基因测序，一来可以促进育种原始创新，大大缩短育种周期，在减少人力和时间成本基础上，创造出更高产、更具抗病性及更长保质期和口感更好的作物；二来能够扩大植物新品种权的保护范围和保护环节，净化种业市场。而近年来种子市场中侵权现象多发，主要粮食作物品种同质化问题明显已经影响到育种原始创新。海南是我国重要的农作物种子繁育基地。每年冬春季节，数以千计的科学家、技术员从全国各地聚集到这里育种、制种。2021年5月，崖州湾种子实验室正式成立，该实验室的联合测序中心，装备了华大智造全系列的基因测序仪、高通量自动化样本制备系统和基因数据中心一体机等设备。依托该联合测序中心，科研人员可自动触发序列拼接及计算，开展作物生物基因测序、基因组结构解析、基因功能挖掘与分析工作，并以此为基础建立作物种质资源生物基因信息数据库，开展基因样本与数据信息的社会化共享。据统计，我国大面积推广的杂交水稻、杂交玉米和瓜菜等作物品种，80%以上都经过了南繁加代选育，南繁为保障国家粮食安全做出了巨大贡献。再回归到产业成长性来看，全球基因测序仪及耗材市场在过去数年间保持了两位数的增长。另据MarketsandMarkets的报告，随着应用场景的拓宽，预计2019-2025年高通量测序耗材市场规模复合年均增长率将达到21.5%，且相关测序平台的市场规模的复合年均增长率可达15.8%。03历史选择华大，智造逆境而生再让我们从产业宏观视角拉回到微观视角，具体审读中国基因测序设备关键参与者的真实现状。梳理中国基因测序仪产业，无法绕过华大智造这家公司。作为我国自主测序仪唯一具有实战价值的“独苗”，它是打破关键装备制造领域长期被海外企业卡脖子的成功样本之一。同时如我们所知，其母公司华大集团，则是当前国内唯一具备覆盖整个基因测序产业能力的公司。前文已经提及，全球基因测序仪的霸主是美国illumina公司，占据全球市场7成左右份额，世界范围内装机量达到1.1万台。相较而言，华大智造最近两年已经抢回30%的国内市场份额，但从全球来看，双方差距明显。这是差距，却也是中国测序仪产业质变的关键一步。【1】不破不立2018年贸易战阴云期间，国内多家基因检测公司均表达了自己的担忧，由于对illumina测序仪及配套试剂的依赖，一旦受到贸易波及，其进口价格发生波动，会对自身营收乃至行业未来发展产生重大不利影响。这并非是杞人忧天，早在2012年illumina曾对华大集团采取过类似措施。而之所以出现这样的情况，在于中国科研发展水平的飞速提升，国别之间在科研维度的较量最终都会传导至产业层面的反制或封锁。早在2010年华大集团从illumina购买了128台二代测序仪，使其成为全球基因测序能力最大的科研机构。至2012年，在非人类（尤其是农作物）的基因科学分析领域，中国的数据量已经占到全球70%，而华大占据这70%的70%。对此，美国业界逐渐对这家公司形成新重警惕性认知——正如美国前副总统戈尔在其书《未来》里面便曾着重提到，2012年华大贡献了全球50%的基因组数据。为了摆脱illumina的钳制，以及应对可能发生的威胁，华大转而谋求深耕自身测序技术，最优方案就是直接收购成熟标的。而时代赠予华大的历史机遇就在于，一家曾经有实力与illumina竞争的公司由于金融危机和业务单一等原因已深陷财务泥潭，CompleteGenomics（CG）被迫将自己挂牌出售。“不破不立”意志驱动之下，华大一方面出价1.176亿美元向CG发出收购要约，另一方面不得不向资本敞开大门，创始人汪建以无限责任的方式用华大科技42%股权换取包括红杉、软银在内的多家投资公司共计14亿元人民币的收购资金。2013年，华大成功收购CG并获取核心专利技术后，在深圳组建了自己的测序仪研发团队，通过国产技术转化，交付拥有完全自主知识产权的高通量桌面型基因测序仪，并在2016年4月，正式组建成立华大智造。从对外依存，到自立门户，成立6年以来，在基因测序行业“超摩尔定律”（全世界基因组数据每隔7个月翻一番）驱动下，华大智造逐渐成为全球最具成本竞争优势的基因测序仪公司——以其超高通量测序仪DNBSEQ-T7为例，其每Gb的测序成本降低至约5美元，实打实地帮助下游市场大幅推进了生命科技数字化进程。目前，华大智造已实现量产高中低通量全系列测序仪——DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200等，全覆盖产品体系完全对标illumina，甚至在部分技术维度上实现对后者的超越。华大智造“不破不立”的意义，不仅在产业竞争的后发追赶，更在突如其来的使命召唤之时，能够挺身而出，成为产业的担当——是个试金石，凸显了我国拥有完备自主测序设备在面临公共卫生突发事件的比较优势。从2020年大年初二国家药品监督管理局通过应急审批通过首批新型冠状病毒检测产品起，华大智造的产品（新型冠状病毒检测试剂盒和DNBSEQ-T7测序系统）就一直处于一线。据不完全统计，华大智造测序仪目前前后为广东东莞、四川宜宾、贵州省疾控、瑞丽市疾控中心、呼和浩特市疾控中心、聊城市疾控中心、阿拉善盟疾控中心、广西防城港等多地提供溯源力量。核心产品基因测序仪和自动化设备已经支持包括湖北、山西、北京、天津、南京、深圳在内的全国超过24个省级行政区，此外，华大智造所代表的“中国智造”走向全球，已支援瑞典、阿联酋、加拿大、塞尔维亚、澳大利亚为全球70余个国家的防控提供工具支撑。【2】中国智造在一些产业分析者看来，相较华大智造这种Biotech（生物科技）领域的硬科技企业，长期致力于针对测序仪国产化面临的技术、商业化挑战干硬仗，国内盛行的me-too型/Fast-follow型/Licensein型Biotech远无法与之相提并论。基于这样的比较优势，当前的华大智造，正从一家后发基因测序仪公司，逐渐向一家具有国际影响力的生命科学技术工具平台型公司演进。华大智造在基因测序领域已形成以“DNBSEQ测序技术”、“规则阵列芯片技术”、“测序仪光机电系统技术”等为代表的多项源头性核心技术。这些核心技术，不仅从参数上达到国际先进水准，而且已经成为“中国智造”出海的样本。2019年澳大利亚加文医学分析所分别在华大智造MGISEQ-2000和illumina的NextSeq500、NovaSeq6000平台进行单细胞RNA测序对比，测试了测序平台在细胞类型识别、基因检测和特异性分子标签等方面的性能。结果显示，MGISEQ-2000在测序质量、细胞识别、特异分子标签均水平相当，且测序成本更具竞争力。无独有偶，2021年来自韩国的分析团队在Genes&Genomics杂志在线发表分析文章，分析比较了华大智造两款测序平台MGISEQ-2000、DNBSEQ-T7平台与illumina的NovaSeq6000平台在全基因组测序层面的性能。结果证实，各测序平台在片段大小分布、基因覆盖率和表达变异检测方面的表现都很相似，表明了MGISEQ-2000和DNBSEQ-T7平台的性能表现已经达到国际领先水平。华大智造自主研发超高通量基因测序仪DNBSEQ—T7，一经推出便受到行业高度关注，在现场发布会上华大智造提出这么一句话“我们用五年完成超越，给世界多一个选择的权利。”该测序仪一天可以完成60例个人全基因组测序，日产出数据高达6Tb，一年可完成十万人级别的基因组测序，使其成为全球日生产能力最强的基因测序仪。正是基于这样的技术优势，2019年底阿联酋启动“全民基因组计划”，其中华大智造负责建设高通量测序平台，为该计划提供了核心设备支撑。04竞争未有尽时，风物长宜放眼量在任何一个全球性竞争的产业领域，一家后发公司的逆袭之旅，向来都不会一帆风顺。毫无意外，在这场逆境求生、破局以及追赶过程里，华大智造遭遇了产业霸主illumina的专利战围剿。面对illumina的强硬，华大智造选择以战止战，联合行业伙伴，持续发起反诉。迄今双方互有胜负，且在关键战役中，经过数轮鏖战，华大智造一场持续六年的艰难卡位，已拨云见日。公开资料显示，自2019年开始，illumina先后在全球范围内对华大智造的产品进行大规模诉讼。其中，最具影响力的正面交锋发生在Illumina的主场——美国市场。2019年10月，华大智造子公司CG先是在2019年10月向美国北加州地区法院起诉Illumina侵犯其专有的规则阵列载片技术，诉求illumina立即停止侵权行为并给予侵权赔偿；2021年1月，华大智造联合另外两家公司向美国旧金山所在的部分地方法院发起诉讼，起诉illumina违反