治疗多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤的发病情况■占恶性肿瘤的1%■恶性血液病的10%■年龄分布V40岁■年龄分布V40岁40_69岁N70岁中位年龄2%60%38%66岁MMMM化疗总体疗效MMMM化疗总体疗效MMMM自然病程■MM为进展性疾病■未进行化疗的患者中位生存期17个月■进入进展期后仅6个月-OsgoodECancerChemoTherRep,1960常规化疗的有效率/缓解率：40—70%中位生存期： 33个月V70岁40.5月N70岁26.4月(P<0.001)5年生存率： 25%>10年生存率:V5%MMMM初始治疗MMMM初始治疗■常规化疗■反应停■大剂量化疗+造血干细胞支持MM化疗药物按类别划分为：■烷化剂——氮芥类、亚硝豚类■拓扑异构酶II抑制剂——蔥环类、■拓扑异构酶II抑制剂——蔥环类、鬼臼脂■抗微管蛋白类长春碱类■激素类——肾上腺皮质激素MMMM诱导治疗MMMM诱导治疗■MP是MM标准治疗方案■初治有效率50%—60%,但CR率仅为3%■对于高龄，或不能耐受联合化疗，或不考虑造血干细胞移植的患者可选用此方案■VAD及其相关方案:VAD(VCRADMHD-DEX)VAMP(VCRADMMe-pred)有效率55-84%(CR10%—25%)中位生存36—44个月■VAD及其相关方案能很快达到缓解（约2・3疗程）■对需要迅速降低肿瘤负荷者具有明显的优势:肾衰、高钙血症、神经受压、准备移植的年轻人。■不损伤造血干细胞■不经肾脏排泄■难治、复发的首选方案VAD及其相关方案的缺点:■易发生感染ADM有心脏毒性ADM的替代药物：Idarubicin、CaelyxMM诱导治疗■联合化疗的缓解率明显高于MP(60%vs53%)■两组的生存期无差异■联合化疗组死亡率无增加MMMM诱导治疗MMMM诱导治疗大剂量Dex疗效评价：■简便、有效、安全的初治诱导治疗■受益最大的是伴有高钙血症、血细胞减少、因病理性骨折需同时进行放疗的患■伴LDH高、亚二倍体、浆细胞白血病患者两种方案均疗效不佳，建议更强烈的诱导化疗诱导方案选择的总体原则：■70岁以上首选MP方案；如果抗药则用其他联合化疗方案■50岁以下用VAD诱导后做大剂量化疗+干细胞移植■50〜70岁根据具体情况，争取大剂量化疗难治难治MM治疗选择难治难治MM治疗选择■反应停■Velcade■单药治疗效果差■联合化疗可能有一定疗效:VADM2VBAD/VBAP(VCR,BCNU,ADM,Dex/Pred)有效率：30%难治难治MM治疗选择难治难治MM治疗选择■反■反应停 其他■反■反应停 其他HyperCVAD(VAD+CTX)有效率：40%(VAD耐药MM)EDAP(VP16,Dex,Ara-c,DDP)有效率：40%（进展期MM）MM放疗MM对放疗敏感，用于:■孤立性MM■局部放疗，以期迅速改善症状■干细胞移植预处理方案的组成部分造血干细胞移植治疗MM■大剂量化疗+自体干细胞移植与单用化疗相比，能明显提高CCR,延长总体生存期。但由于移植物中可能有肿瘤细胞污染，所以仍有复发可能。■双次auto-SCT疗效优于单次auto-SCT,但增加了副反应发生率。造血干细胞移植治疗MM■Allo-SCT与自体移植相比，能减少复发。但目前尚无证据表明Allo-SCT能治愈MM,且移植相关死亡率较高。■非清髓AllsSCT移植相关死亡率低于标准Allo-SCT,但增加了复发可能。MM新的治疗模式MM的发生、发展涉及多种途径，多途径、多步骤的过程为治疗干预提供了众多靶点。Thalidomide、Revlimid、Velcade、As2O3Thalidomide治疗MM机制■抑制新生血管形成■调节免疫，杀伤肿瘤细胞，保护正常造血■减少TNF生成，减轻发热、夜间盗汗、消瘦等■抑制196,减少骨髓瘤细胞接触骨髓基质■Thalidomide单用/与Dex联合治疗MM疗效肯定

Thalidomide/IMiDEffectszV,EffectsNKcellsIGFfVEGFfVelcade治疗多发性骨Velcade■商品名：Velcade■通用名：注射用硼替佐米■半衰期：72小时■使用方法：生理盐水稀释后静脉推注蛋白酶体功能蛋白酶体功能Velcade作用强效、可逆抑制蛋白酶体直接引起肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤细胞NFxB途径的活性抑制MM细胞与骨髓基质细胞黏附抑制106生成及其在细胞间的传导抑制血管生成素生成、表达抑制其他一些与细胞凋亡相关的因子的表达、作用蛋白酶体(Proteasome)是一种具有多种催化功能的酶复合体，主要功能是降解蛋白质。底物包括信号分子、肿瘤抑制因子、细胞周期调节因子、转录因子、抗凋亡蛋白等。蛋白泛素化蛋白酶体的底物首先要经过泛素化酶作用，将聚合泛素链与靶蛋白结合，这种蛋白质才可被蛋白酶体识别，降解。VelcadeVelcade作用位点VelcadeVelcade作用位点泛素蛋白酶体代谢通路泛素蛋白酶体代谢通路UbUbUbPeptides1、UbUbUbPeptides26SProteasomefHMrComplex

Velcade与蛋白酶体内部胰凝乳蛋白酶结合，抑制蛋白酶体对DB的降解。

的作用IxB与NFxB结合形成复合物，当细胞处于应激状态时，DB被泛素化，复合物进入蛋白酶体，释放NFxB,后者进入细胞核。NFxB的作用NFxB能激活大量基因转录：生长因子、血管生成因子、细胞粘附分子、抗凋亡因子。NFxB启动多条促增殖、生长途径，使肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视、逃避放、化疗。IkoUbiquitinIL-600oOVEGFMM与NFxB骨髓瘤是高度依赖NFxB的恶性肿瘤体外细胞实验、动物荷瘤实验证明Velcade对MM有治疗作用SUMMIT实验■202例复发MM■Velcade1.3mg/m2■Velcade1.3mg/m22次/周X2周间隔1周个疗程■CR(IF-)4%CR(IF+)6%PR 17%MR 8%OR 35%平均生存17m

APEX实验■669例复发/难治MMVelcadeM疾病进展时间 5.7月HD-Dex组3・HD-Dex组