药理学章抗动脉粥样硬化药

药理学章抗动脉粥样硬化药第一页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,主要发生于主动脉，冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉，病变部位脂质积聚，侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生,出血，血栓形成和钙质沉着。积聚脂质外观呈黄色粥样，称为AS。发病与脂质代谢紊乱和高脂血症关系密切。血脂：胆固醇（cholesterol,Ch）三酰甘油（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）TC（totalcholesterol）胆固醇酯（cholesterylester,CE）游离胆固醇（freecholesterolFC）第二页，共四十一页，2022年，8月28日血脂以胆固醇酯（CE）和TG为核心，外包Ch和磷脂构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。

脂蛋白分类：乳糜微粒CM（chylomicron，小于0.95

）；极低密度脂蛋白VLDL（verylowdensitylipoprotein，0.95～1.006

）；低密度脂蛋白LDL（lowdensitylipoprotein，1.006～1.063

）；高密度脂蛋白HDL（highdensitylipoprotein，1.063～1.21

）中间密度脂蛋白IDL（intermediatedensitylipoprotein）

第三页，共四十一页，2022年，8月28日高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白脂质发生率ⅠCM↑TC↑,TG↑↑↑罕见ⅡaLDL↑TC↑↑

常见ⅡbVLDL,LDL↑TC↑↑TG↑↑常见

ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑少见ⅣVLDL↑TG↑↑常见ⅤCM,VLDL↑TC↑TG↑↑↑不常见第四页，共四十一页，2022年，8月28日各种脂蛋白的主要成分和功能1、乳糜微粒(CM)，主要为TG,占85%功能：转运外源性TG和CH2、极低密度脂蛋白VLDL，55%TG功能：转运内源性TG到周围组织3、低密度脂蛋白LDL，主成分：胆固醇酯（37%）和ApoB功能：将内源性CH转运到周围组织细胞4、高密度脂蛋白HDL主成分：较多的ApoA,少量ApoC，CH和CE

功能：外周组织的CH转运到肝分解代谢，即逆向转运。

第五页，共四十一页，2022年，8月28日高脂血症：高脂蛋白血症，血浆中LDL和VLDL增多。原发性：家族性继发性：常见糖尿病、肾病综合征、慢性肝病等血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。第六页，共四十一页，2022年，8月28日一、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类（statins）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶:合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA）1976年从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，不良反应重而未用1979年从红曲霉菌发现monacolinK，1980年从土曲霉菌发现movionolin，即为洛伐他汀。辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等[体内过程]羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏水解为羟酸型。洛伐他汀一般口服2周后明显显效，4-6周最佳治疗效果。第七页，共四十一页，2022年，8月28日（一）他汀类（statins）他汀类具有二羟基庚酸结构或为内酯或为开环羟基酸，是抑制HMG-CoA还原酶的必需基团，但是内酯环必需转换成开环羟基酸才呈现药理活性

辛伐他汀（内酯环形）普伐他汀（开环羟基酸）[体内过程]羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏水解为羟酸型。洛伐他汀一般口服2周后明显显效，4-6周最佳治疗效果。第八页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药【药理作用】1调血脂作用1）降LDL-C作用最强，TC次之，TG更弱，作用成剂量依赖性，HDL略升高2）作用机制A:抑制HMG-CoA还原酶，Ch合成受阻，血浆Ch降低他汀类与HMG-CoA化学结构相似，对HMG-CoA还原酶亲和力高。B:代偿性增加肝细胞表面LDLR，使血浆LDL降低，VLDL代谢加快，肝合成和释放VLDL降低C:VLDL降低间接导致HDL↑

第九页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药2、非调血脂作用，但有助于抗动脉粥样硬化1）改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性2）抑制血管平滑肌细胞VSMCs增殖和迁移，促进VSMCs凋亡3）降低血浆C反应蛋白，炎性反应减轻4）抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能5）抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。第十页，共四十一页，2022年，8月28日6)抗氧化清除自由基，抑制ox-LDL的生成7）动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成↓，动脉斑块稳定和缩小基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）：分解基质，加速胶原降解，降低纤维帽的抗张强度，斑块破裂。TNF损伤结构蛋白，增加纤维帽的脆性；刺激细胞表达MMP，使斑块易于破裂。他汀下调MMP表达，降低巨噬细胞活性，降低斑块T细胞活性，下调TNF含量，产生抗AS作用。3、肾脏保护

第十一页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药【临床应用】1、调节血脂：杂合子家族性和非家族性Ⅱa，Ⅱb，和Ⅲ型高脂血症2、肾病综合征3、预防心脑血管急性事件4、抑制血管形成术后再狭窄等。

（五）不良反应1胃肠道反应肌痛，皮肤潮红，头痛等暂时性反应2偶见无症状性转氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,横纹肌溶解症（可能导致肾衰）定期检测肝功能第十二页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药（二）胆汁酸结合树脂－－影响胆固醇吸收药[考来烯胺]cholestyramine

（消胆胺）苯乙烯型强碱性阴离子高交换树脂类

【药理作用】胆固醇和LDL-C和apoB↓，HDL不变，TG和VLDL影响较小。

【作用机制】1在肠道通过Cl-换取胆汁酸，与胆汁酸生成不被吸收的络合物，阻滞胆汁酸在肠道重吸收，也抑制外源性胆固醇的摄取。2由于胆汁酸↓，肝内Ch经7-α羟化酶作用转化为胆汁酸。3肝细胞中Ch↓，致肝细胞表面LDL受体增加或活性增强，使LDL-C经受体进入肝细胞，血浆LDL↓4继发性增加HMG-CoA还原酶活性，与他汀类合用－－协同第十三页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药【

临床运用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂血症，对纯合子家族性高Ch血症无效

【不良反应】胃肠道反应：恶心腹胀，便秘，长期应用影响脂溶性维生素，叶酸及其他一些药物吸收第十四页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药

甲亚油酰胺（melinamide）

1、抑制ACAT，阻滞细胞内Ch向胆固醇酯（CE）的转化，减少外源性Ch的吸收，肝VLDL形成↓2、阻滞外周组织CE的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于Ch的逆化转运。3、抑制ACAT，发挥调血脂和抗动脉粥样硬化的效应4、适用于Ⅱ型高脂蛋白血症5、不良反应轻微，可有食欲减退或腹泻第十五页，共四十一页，2022年，8月28日二、主要降低TG及VLDL的药物（一）

贝特类苯氧芳酸类：氯贝丁酯，吉非贝齐，苯扎贝特和非诺贝特[氯贝丁酯]（安妥明clofibrate）－肝胆系统并发症，且不降低冠心病的死亡率现已少用

【药理作用】1能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。苯扎贝特较强2抗凝血、抗血栓和抗炎作用第十六页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药【作用机制】1激活过氧化物酶体增殖激活受体（ＰＰＡＲ－），调节脂蛋白酯酶（LPL）活性、APOＣⅢ等基因表达，增加LPL和APOＡⅠ生成；促进肝脏摄取脂肪酸，抑制ＴＧ合成

。2ＰＰＡＲ－活化后增加诱导型iNOS活性，促进NO生成，从而抑制巨噬细胞表达MMP-9。3ＰＰＡＲ－降低AS过程中的炎症反应，抑制平滑肌细胞增殖等4降低某些凝血因子的活性，减少纤溶酶激活物抑制物（PAI-1）的产生第十七页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药【临床应用】原发性高TG血症，Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症【不良反应】1消化道：恶心腹胀。2乏力，头痛，脱发等3肝功能异常诱发胆石症和恶性肿瘤倾向。氯贝丁脂（1962年）：可致心律失常、胆囊炎和胆石症及增加胃肠道肿瘤的发病率吉非贝齐（80年代合成，作用强，毒性低）：药理作用强于氯贝丁酯,长期使用减少冠心病死亡率和发生率。第十八页，共四十一页，2022年，8月28日（二）烟酸nicotinicacid【药理作用】1大剂量降低血中VLDL和甘油三酯水平2长期用药降低LDL和胆固醇水平,升高血中HDL水平3降低LP（a）第十九页，共四十一页，2022年，8月28日【作用机制】1降低细胞cAMP，使脂肪酶活性↓，脂肪组织TG不易分解出FFA（游离脂肪酸)，则肝脏合成TG的原料↓，血TG↓，VLDL的合成和释放↓，也使LDL↓来源减少2TG↓导致HDL分解代谢减少→HDL↑→利Ch逆行转运3抑制TXA2生成，PGI2生成↑→抑制血小板聚集和扩张血管（三）临床应用广谱调血脂药对Ⅱb型及Ⅳ型最好（四）不良反应：多，现少用第二十页，共四十一页，2022年，8月28日第一节调血脂药（三）降低LP（a）的药物－－防治动脉粥样硬化的热点

1血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素1）apo（a）与纤溶酶原高度相似，竞争性抑制纤溶酶原活化，促进血栓的形成2）增进单核细胞向内皮的黏附，参与泡沫细胞的形成2药物：烟酸，阿昔莫司等

第二十一页，共四十一页，2022年，8月28日第二节抗氧化剂ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白）－－促进动脉粥样硬化的发生和发展

1损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮的黏附并向内皮下转移2阻滞进入内皮下的巨噬细胞返回血流3巨噬细胞摄取ox-LDL而成为泡沫细胞4促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子（PDGF），导致VSMCs增殖和迁移，摄取ox-LDL而成为泡沫细胞

5泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块

6受损内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成第二十二页，共四十一页，2022年，8月28日普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程】吸收低于10%且不规则，蓄积于脂肪组织和肾上腺达峰时间：24h，3-4个月达Css【作用机制】1、抗氧化作用：本身被氧化成普罗布考自由基，抑制ox-LDL的生成及一系列病变过程。2、抑制HMG-CoA还原酶，Ch合成↓，LDL-C下降。3、提高胆固醇酯转移蛋白和apoE的血浆浓度，使HDL颗粒中Ch减少，提高HDL数量和活性。第二十三页，共四十一页，2022年，8月28日【药理作用】

1抗氧化作用：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程

2调血脂作用：使血浆TC和LDL-C下降，3冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化停止发展或消退临床应用：各型高胆固醇血症；长期用药阻滞AS的

发展。不良反应：以胃肠道反应为主。但可出现Q-T延长。第二十四页，共四十一页，2022年，8月28日第三节多烯脂肪酸（polenoicfattyacids）一、n-6型多烯脂肪酸亚油酸，-亚油酸：主要来源于植物油，降脂作用弱二、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）－－主要来自海洋生物。[药理作用与机制]1调血脂

：降低TG及VLDL-TG的作用较强，升高HDL-C和HDL2，apoAⅠ/apoAⅡ比值↑。可能抑制肝合成TG和apoB，LPL活性↑，促进VLDL分解

第二十五页，共四十一页，2022年，8月28日2非调血脂

：1)取代AA形成TXA3，减弱TXA2促血小板聚集和收缩血管

2)血管壁形成PGI3--扩张血管和抗血小板聚集，3)抑制血小板衍化生长因子

PDGF释放，从而抑制VSMCs增殖和迁移。4）增加红细胞可塑性，改善微循环

5）二十碳五烯酸转化为LTB5

，减弱LTB4的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化，血IL-1和TNF↓，粘附分子活性↓。

【临床应用】用于高TG性高血脂症【不良反应】一般无，但长期用药出血时间延长，免疫反应下降第二十六页，共四十一页，2022年，8月28日第四节

粘多糖和多糖类粘多糖：氨基己糖或其衍生物与糖醛酸构成的二糖单位多次重复组成的长链。

－－保护动脉内皮药

[肝素]1降低TC、LDL、

TG、VLDL，升高HDL2对动脉内皮有高度亲和性，保护动脉内皮

3抗炎：抑制白细胞向血管内皮黏附及其向内皮下转移

4阻滞VSMCs的增殖迁移

5加强酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）的促微血管形成6抗血栓形成等作用7抗凝血作用过强，口服无效，不便应用

第二十七页，共四十一页，2022年，8月28日第四节

粘多糖和多糖类【低分子量肝素】1、4-6kD，

生物利用度较高2、抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa，从而抗凝血作用较弱，

抗血栓形成作用较强。3、依诺肝素

替地肝素

4、

主要用于不稳定性心绞痛

第二十八页，共四十一页，2022年，8月28日【天然类肝素】1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素及冠心舒（脑心舒）

2、抗凝血因子Ⅱ

a作用较弱，抗凝血因子Ⅹa作用较强3、半衰期长，口服有效。4、用于缺血性心脑血管疾病。复习题植物药抗AS：人参，丹参，绞股兰，蒲黄，何首乌，山楂，大蒜，川芎和红花等。第二十九页，共四十一页，2022年，8月28日第三十页，共四十一页，2022年，8月28日LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.动脉粥样硬化的进程单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损CRP:C反应蛋白LDL-C:低密度脂蛋白第三十一页，共四十一页，2022年，8月28日内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素单核细胞巨噬细胞内皮细胞自由基粘附分子细胞因子平滑肌细胞内皮细胞激活↑

通透性↑

粘附性↓

血管舒张

第三十二页，共四十一页，2022年，8月28日AS易发部位