流行病学课件：队列研究

队列研究

（CohortStudy

）基本概念暴露：是指研究对象接触过某种欲研究的因素或具有某种特征和行为。比如工作场所具有某种有害毒物、吸烟、饮酒等。危险因素（riskfactor）导致某特定不良结局（outcome）发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。队列有共同经历或共同状态的一群人。例如：出生队列表示有相同的出生年代的人群；吸烟队列表示有共同的吸烟经历。队列常分为固定队列和动态队列固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访队列研究定群研究、群组研究。是将特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分为n个群组，追踪观察一定时间，比较两组或各组的发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果联系及联系强度大小的一种观察性研究方法。暴露组的率>未暴露组的率，则可认为暴露与疾病存在联系，且很可能是因果联系。队列研究的基本原理是否暴露某个危险因子结局（疾病）目标人群（未患某研究疾病）代表性样本暴露组非暴露组YesYesNoNo现在

将来

队列研究的特点1.在时序上是由前向后的，属于前瞻性研究；2.属于观察性对比研究；3.研究对象按暴露与否进行分组；4.从病因链的角度来看，队列研究是从“因”到“果”的研究。

队列研究的用途（目的）检验病因假设(hypothesis)评价预防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)新药的上市后监测时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列研究双向性队列研究前瞻性队列研究回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型

前瞻性队列研究

ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点

所需样本量大，花费大，时间长影响可行性前瞻性队列研究应用条件有欲明确检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰暴露因素和结局变量有明确规定有可靠的测量手段有足够的观察人群和能完成随访的人群足够的人、财、物力

历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要完整可靠的有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现

长期低剂量的二硫化碳暴露与冠心病的关系研究实例_____20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒一、确定研究因素

研究因素长期低剂量的CS2暴露定义在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间工作>5年二、确定研究结局

心肌梗死血压变化

心电图的改变

心绞痛发作三、确定研究现场和人群

暴露组

1942—1967年某粘纤厂25至64岁，343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组年龄±3岁出生地区相同工种的体力消耗相当在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人四、资料收集

查阅档案记录

用药情况、既往车间CS2的浓度等询问

姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查

血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化

CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性五、资料分析表4-1暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RRCS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1表4-2CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较六、结论

长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系

CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主措施

芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm队列研究的实施一、确定研究目的主要暴露因素

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定二、确定研究因素

可能影响结局的因素

混杂因素人口学特征等暴露测量

性质

定性(quality)定量(quantity)

方法访谈实验室检查查阅记录

结局是研究队列中预期结果事件

发病或死亡血清指标

分子标志的变化定性或定量三、确定研究结局

一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准四、研究现场和对象选择（一）研究现场的基本要求：1.人群必须有足够的数量的人口，并且人口数量比较稳定，愿意合作；2.当地必须有比较健全的医疗机构，医疗资料保存完整；有关疾病发生、诊断、登记与报告、死亡登记与报告、人口迁移登记等必须有良好的记录并保存完整，以利于查询。3.被研究的疾病发病率或死亡率较高；4.无明显的环境污染。（二）暴露人群的选择

（1）特殊暴露人群或职业人群：暴露史明确，发病率高，易得出结果。（2）一般人群：代表性好，得到的结果可以外推，但这部分人群发病率低，所得的RR值较小，实施较困难。（3）有组织的人群：易于联系，应答率较高，代表性较好，且易控制混杂。三、对照人群的选择

选择对照组的目的是进行比较，正确选择对照人群直接影响着队列研究的真实性。

要注意与暴露人群的可比性。即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他因素如年龄、性别、职业等应尽可能与暴露人群相同。

对照人群的分类（1）内对照：选定一群研究对象后，有暴露史的作为暴露组，余下的作为对照，这就叫内对照。队列研究应尽量选用内对照。（2）外对照：暴露人群选定后，从其他人群中选择对照人群。（3）一般人群对照：就是将结果与一般人群的发病率或死亡率进行比较，其优点是一般人群的发病率或死亡率容易得到且稳定，但其资料比较粗糙、可能缺乏要比较的项目。（4）多重对照。样本含量的估计

决定队列研究样本含量大小的因素：1.对照人群的估计发病率P0；2.暴露人群的估计发病率P1；3.相对危险度（RR，亦即比值比）；4.所要求的显著性水平α，通常α取0.05或0.01；5.把握度(power)即检验效力1-β,通常β取0.10。队列的研究内容

1.收集基础资料；2.筛检研究对象；3.确定研究终点；4.明确随访的内容和间隔的时间。

1.收集基础资料基础资料的收集主要包括：（1）研究因素的暴露情况：如有无暴露，暴露的时间及暴露水平等；（2）疾病的诊断有关资料：如研究某因素与高血压病的关系，在研究开始时对所有研究对象都应测量血压；（3）与疾病发生可能有关的其它因素。

2.筛检研究对象

（1）应在研究对象当中剔除已患有所研究疾病的人员。（2）记录研究对象的有关的基本情况。3.确定研究终点

研究终点亦即观察的对象出现了预料的结局，多为发生疾病或死亡。疾病或死亡必须是指所研究的疾病的发生或者所致的死亡；观察过程中出现其它疾病或其导致的死亡不能视为已到终点。结局变量应有明确而统一的标准，最好选用国际通用的诊断标准，以便不同地区的研究结果进行比较。

4.随访的内容和间隔的时间

(1)随访的内容：①确定研究对象是否仍处于观察之中，即确定分母信息；②确定研究人群中的结局事件，即确定分子信息;③进一步收集有关暴露和混杂因素的资料，以备分析时用。（2）随访的间隔：随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度以及疾病的潜伏期长短。暴露因素作用越强，随访时间越短；潜伏期越长，随访时间也越长。资料的收集方式

1.查阅现成的记录；2.调查询问；3.对研究对象作健康与疾病的检查；4.环境因素监测资料。

资料整理与结果分析

队列研究结束后，也应对所获得的资料进行整理，然后进行描述性分析，将研究对象的组成、随访的经过、结局的发生和失访率等情况作出描述。再按年龄、性别、时间分别计算各研究组在随访期的疾病发病率和死亡率，然后进行比较。一、资料的基本整理模式病例非病例合计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0

变化范围

0~1

适用条件

样本大人口稳定整齐的资料

报告时必须注明时间长短

累积发病率

(cumulativeincidence)CI=观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数（一）率的计算

发病密度

(incidencedensity)

变化范围

0~∞

适用条件观察时间长人口不稳定存在失访资料很整齐ID=观察期内发病（或死亡）人数观察人时暴露人年的计算：

小样本直接计算人年=每人的随访年数相加每人随访年数相等时，人年数=人数×随访年数在分组的样本中，每个观察时段的人数不同时，以相邻时段的人数相加÷2后再把各段人数相加290240

观察人数暴露

199819992000人年暴露组300280200非暴露组260240200530250220470某地区某病发病密度计算观察时间年初人口年内进入人口年内失访人口暴露人年数年内发病人数第1530第2011第3年6031504.58第4年1529521521.019第5年151310725第6529第7573第8574第9年134292467第10年88231473.5819第11年0057合计14801502.01112.06536.513337.51612发病密度=1612/13337.5*100%=12.1%

标化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)变化范围

0~∞适用条件结局事件的发生率低不宜直接计算率时

全人口某病的发病（死亡）率×观察人口数预期发病（死亡）数的计算：已知某年全人口40~50岁年龄组肺癌的死亡率为4‰，某公司40~50岁员工有500人，该年内有4人死于肺癌，SMR为？

SMR=1

研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群SMR>1

研究人群某病发病（死亡）危险>标准人群，是标准人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病发病（死亡）危险<标准人群SMR的意义

被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍

标化比例死亡比

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

变化范围0~∞适用条件不能得到历年人口资料仅有死亡人数、原因、日期和年龄

已知某年全人口40~50岁年龄组肺癌的死亡比例占全死因的4%，某地40~50岁年龄组人员的死亡总数为50人，其中5人死于肺癌。SPMR为？率的显著性检验U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验

2检验计分检验（scoretest）（二）联系强度的估计

相对危险度或率比

相对危险度（relatirerisk，RR）或率比（rateratio）是指暴露组发病率与非暴露组的发病率之比，它反映了暴露与疾病的关联强度。

相对危险度（RelativeRiskRR

）

意义E发病或死亡的危险是Ē的多少倍

暴露组率非暴露组率

RR=1，表明暴露与疾病无联系；

RR<1，表明其间存在负联系（提示暴露是保护因子）；比值越小，联系越强

RR>1时，表明两者存在正联系（提示暴露是危险因子）。比值越大，联系越强。意义

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍心血管疾病170.321.7吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR肺癌疾病296.7550.12吸烟者4.69非吸烟者10.7RR（1/10万人年）归因危险度

（1）定义：归因危险度（attributablerisk，AR）或率差（ratedifference）是指暴露组发病率与非暴露组发病率之差，它反映发病归因于暴露因素的程度。（3）AR的意义：表示E与Ē人群比较，所增加的疾病发生数量；或者如果暴露去除，则可使发病率减少多少，因此AR在疾病预防中很有意义。

意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大RR与AR的区别心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者吸烟者（1/10万人年）归因危险度百分比（AR%）

（attributableriskpercent）又称病因分值（EF），AR%是指暴露人群中由暴露因素引起的发病在所有发病中所占的百分比。如HBV感染与PHCC关系研究结果显示AR%为90.5%，可以理解为HBV感染者当中90.5%的PHCC是由HBV感染所致。当AR%>75%时，即可认为找到了主要病因。人群归因危险度（PAR）又称人群特异危险度。是全人群某病的发病率（死亡率）（It）与非暴露者某病的发病率（死亡率）（Io）之差。计算公式：PAR＝It－Io意义：表示人群中因暴露于某因素所致的发病（死亡）率。如研究吸烟与肺癌死亡关系当中，PAR=0.25‰，也意味着戒烟可使人群肺癌死亡率下降0.25‰。人群归因危险度百分比（PAR%）表示人群中由于暴露于某因素的发病率（死亡率）占人群发病率（死亡率）的百分比。计算公式：PAR%＝｛P0(RR－1)/〔P0(RR－1)+1〕｝×100％意义：表示在完全控制该暴露因素后，人群中某病发病率（死亡率）的下降程度。如研究吸烟与肺癌死亡关系当中，PAR%=84.2%，则戒烟后，人群肺癌死亡率下降84.2%。

队列研究的结果解释

1.RR对病因推断意义较大；2.AR在预防疾病意义更大一些；3.AR和PAR可以直接反映去除该危险因素后可使发病率下降多少；4.AR%对于寻找主、次病因有一定意义。队列研究中的偏倚及其防止

(一)常见的偏倚：

1.选择偏倚(selectionbias)2.失访偏倚(losttofollow-up)

在研究过程中，某些选定的研究对象因为种种原因脱离了观察，研究者无法继续随访他们，这种现象叫失访，因此而造成对研究结果的影响称为失访偏倚。3.信息偏倚(informationbias