心肾综合征利尿剂药物治疗研究进展

最新：心肾综合征利尿剂药物治疗研究进展心肾综合征（CardiorenalSyndrome，CRS）是指心脏或肾脏其中之一的急性或慢性功能障碍引起另一器官的急性或慢性功能障碍[1]。按照急性、慢性疾病和器官受累的序贯性，CRS可分为5个亚型，包括急性心肾综合征、慢性心肾综合征、急性肾心综合征、慢性肾心综合征和继发心肾综合征[2]。水钠潴留和充血是急性心力衰竭（AHF）的标志，利尿剂是治疗有或没有CRS患者的基石。约90%的AHF患者接受利尿剂治疗[3]，但与大规模临床试验数据支持的许多其他心力衰竭药物治疗不同，利尿剂治疗心力衰竭缺少最佳的循证医学证据。利尿剂可立即缓解心力衰竭症状，对短期或长期死亡率或再住院没有益处[4-5]。美国心脏协会和其他机构最近批准在心力衰竭患者中使用利尿剂，仅基于专家意见的I类推荐[6]。在心力衰竭的治疗性临床试验中，利尿剂治疗也是入组受试者的标准治疗。袢利尿剂（呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依他尼酸），以其在肾单位亨利袢中的作用部位命名，代表了心力衰竭中的主要利尿剂类别。本文重点介绍袢利尿剂对肾脏血流动力学的影响以及与CRS相关的利尿剂抵抗的生理学。1肾损伤（1型CRS）和肾素心血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活与袢利尿剂相关袢利尿剂抑制亨利袢升支粗段中的Na+-K+-Cl2-协同转运蛋白，而Na+-K+-Cl2-协同转运蛋白被抑制导致了尿钠排泄和心力衰竭或者水肿减轻、血容量减少。袢利尿剂的作用持续时间短，静脉推注和口服给药分别持续2~3小时和长达6小时。口服速尿的生物利用度约为50%，数值范围很广[7]，解释了对口服剂量的反应变化。静脉给药和新型皮下注射速尿可确保100%的生物利用度[8-9]。托拉塞米的半衰期较长，因此需要较少的给药频率[10]。与呋塞米相比，鉴于心力衰竭患者的口服生物利用度更可预测且半衰期更长，托拉塞米是减充血疗法更有效。几项小型研究和最近的一项荟萃分析已证实上述说法[11]。袢利尿剂对神经激素激活以及可能导致肾损伤的肾脏和全身血流动力学具有多重影响。AHF（1型CRS）中肾功能恶化与更高的再住院率和死亡率相关[12-13]，一些研究评估了AHF中袢利尿剂不同给药方案的临床益处及其对肾功能的影响。DOSE-AHF试验将308例AHF患者随机分为推注与持续输注速尿和低剂量（静脉内相当于患者家庭利尿剂剂量）与高剂量方案（2.5倍在2×2因子设计模型中，患者的家庭袢利尿剂静脉内剂量）[14]。在连续与间歇性利尿剂给药中，患者症状或肾功能变化未观察到显著差异。也就是说，1型CRS的发生率没有显著差异。然而，与标准剂量相比，在症状改善方面存在有利于大剂量策略的趋势，而肾功能没有显著差异。DIUR-AHF试验将92例AHF患者随机分配至推注或连续输注策略。与DOSE-AHF试验一样，死亡率没有显著差异。然而，持续输注与更高的低钠血症发生率和对血管加压药输注的需求相关，并且在6个月时，再次住院或死亡的复合发生率更高[15]。198例发生1型CRS的患者进行的事后分析，汇总了3项随机临床试验，DOSE-AHF、CARRESS-HF和ROSE-AHF试验，比较了尿量目标导向的逐步利尿算法和标准的利尿剂治疗。逐步算法旨在使用呋塞米联合或不联合美托拉宗（一种抑制下游肾单位钠摄取的噻嗪类利尿剂）的24小时尿量在3~4L之间，并显示出更多的体重减轻（-1.5±2.4kg与-0.4±1.5kg）和更高的净体液流失（1.705±1.417Lvs0.892±1.395L），肾功能改善（血清肌酐，-0.1±0.3mg/dL比±0.03mg/dL）[16]。ROSE-AHF试验专门比较了低剂量多巴胺、奈西立肽或安慰剂对减轻充血和肾功能的影响[17]。在ROSE-AHFsy试验的一项辅助研究中，研究人员测量了服用高剂量速尿的个体肾损伤的生物标志物。在这项分析中，生物标志物检测到的肾小管损伤似乎与AHF患者积极利尿的情况下肾功能恶化无关。值得注意的是，平均基线校正肾小球滤过率（eGFR）为44mL/min/1.73m2，为1型和2CRS的个体提供相关性[18]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和肾损伤分子-1（KIM-1）增加）与提高生存率成反比（每增加10%，HR=0.80）。这些对AHF的研究表明，袢利尿剂本身可能不会导致生物标志物相关的肾损伤，而eGFR的降低可能是心脏病严重程度的替代指标。基于上述分析，大剂量间歇性呋塞米似乎对AHF是安全有效的。利尿剂是否会促进基线肾功能更严重的个体（例如4期或5期CKD）的肾损伤尚不确定。此外，在没有评估血容量、血浆再填充率或急性肾小管损伤措施的指导下，在心力衰竭中使用利尿剂是经验性的，没有经过验证的策略与观察性研究或随机试验的有利结果相关联。这为未来以这些参数为指导的试验带来了希望，以改善与常规护理相比的结果。袢利尿剂激活RAAS的潜在有害影响理论，可能会限制AHF打破神经激素恶性循环的能力。然而，在DOSE-AHF和CARRESS-HF试验的后续分析中，与低剂量利尿剂治疗相比，大剂量袢利尿剂治疗不会导致RAAS过激活。事实上，超滤导致血浆肾素活性的增加比逐步药物治疗更大。血浆肾素活性和醛固酮与AHF和CRS的短期结果均无显著相关性[19]。这强调了一个关键概念，即血容量代表细胞外容量的一小部分，在短期内通过利尿剂或超滤动员液体流失。细胞外液体积的减少进一步受到血浆从细胞外液填充到血管内空间的程度的限制，其损害进一步触发内源性激素如血管紧张素II和加压素的产生。因此，在进行减充血治疗时，对血浆再填充程度的仔细临床评估对于较大限度地减少对受损血浆再填充的适应性神经激素反应的触发至关重要。2利尿剂抵抗利尿剂抵抗被定义为最大利尿剂作用的减弱，最终限制钠和氯化物的排泄，是利尿剂使用的一个充分表征的现象。与利尿剂使用不会引起肾损伤相反[18]，利尿剂抵抗与肾功能损害、心力衰竭后再次住院的风险增加和死亡率有关[20-21]。导致利尿剂抵抗的几个因素，包括药物药代动力学和药效学、制动现象和管状重塑。游离的、未结合的袢利尿剂必须到达增粗肢的尿腔并与氯化物进入的部位结合以抑制Na+-K+-Cl2-协同转运蛋白。因此，对于门诊治疗，口服生物利用度是第一道抗药性。并非所有袢利尿剂都是一样的。布美他尼和托拉塞米的生物利用度高于呋塞米[22]。心力衰竭和食物摄入可以延长达到峰值浓度和药物浓度峰值的时间[23]。由于袢利尿剂与95%的蛋白质结合，因此低白蛋白血症会增加分布容积并降低袢利尿剂的有效性、促进扩散。非甾体抗炎药和尿毒症毒素也可以竞争性地抑制药物通过近端肾小管上皮细胞的转运。与CRS相关的特定因素会促进利尿剂抵抗的发生，袢利尿剂的生物利用度相似，但慢性肾病（CKD）会减少利尿剂向肾小管腔的排泄。CKD不限制药物输送到管腔的峰值效应。在CKD中，利尿剂诱导的钠排泄总量因钠的过滤负荷减少和减少而减少。因此，每天多次给药有效剂量可以规避上述限制[24-25-122-123]。心力衰竭还降低了药物的峰值效应，这可能是由于近端钠重吸收增加（例如，由RAAS激活引起）或Na+-K+-Cl2-协同转运蛋白表达增加所致[26]。这些变化需要更频繁的给药而不是增加剂量以实现最大的钠排泄。利尿剂的使用（例如，在慢性心力衰竭和1型或2型CRS中）可以在短期内诱发制动现象，在长期内诱发远端肾小管肥大。制动现象是指每次连续给药后利尿功效降低，效果可在数小时内观察到，但机制尚不清楚。钠丢失被认为在近端和远端钠转运蛋白的上调中起作用，而钠补充可以减弱这种补偿[27]，进而减弱制动现象。最近的一项研究包括使用呋塞米治疗的心力衰竭受试者的近端与钠重吸收指标表明，增强的远端钠转运比近端转运更能减弱呋塞米的较大功效[28]。这种利尿剂抵抗的肾单位特异性元素也比将袢利尿剂输送到作用部位[29]并构成使用噻嗪类利尿剂增加呋塞米诱导的钠排泄的基本原理。利尿剂协同作用的概念是否可以转移到心力衰竭和CRS尚不确定。缺乏噻嗪类利尿剂作为呋塞米辅助治疗心力衰竭或CRS的大规模随机临床试验。然而，ATHENA-HF试验测试了螺内酯，一种针对另一个肥大下游肾单位段的保钾利尿剂。与安慰剂相比，并没有显示出显着的临床益处[30]。最近的数据表明，低氯血症在使用大剂量袢利尿剂的心力衰竭患者的神经激素激活中起关键作用，这可能导致这些受试者的利尿剂抵抗[31]。3利尿剂效率利尿剂效率的概念侧重于量化肾脏对固定剂量袢利尿剂的反应，使用以毫升为单位的净液体输出量或以每40mg呋塞米当量[32]为单位的体重变化[31]或对持续静脉注射呋塞米的利尿钠反应（定义为尿钠与尿）速尿比率[33]。利尿效率可作为CRS的预后标志物。在ESCAPE试验中，利尿剂效率低于中位数的患者的死亡风险是利尿剂效率高于中位数的患者的近3倍，尽管对基线和住院特征进行了调整（HR=2.86）[32]。作为利尿效率的另一个衡量标准，Singh等[33]测量了52例因持续输注速尿而住院的AHF患者的尿钠与尿速尿的比率。尿钠与尿呋塞米之比<2mmol/mg（表明利尿效率低）的患者在最初的24小时内体重减轻和液体排出较少，死亡、心力衰竭再住院和心脏移植的风险显著增加，调整后的多变量分析（HR=2.2）。此外，这些患者在减充血治疗的情况下更有可能出现肾功能恶化。因此，利尿剂有效性的测量可能有助于识别出现利尿剂抵抗的个体，并识别出预后较差的CRS患者的高风险亚组。有必要进一步研究利尿剂在指导CRS靶向治疗策略中的效用。4小结与呋塞米相比，鉴于心力衰竭患者的口服生物利用度更可预测且半衰期更长，托拉塞米是减充血疗法更有效。已发表的有关AHF试验结果表明，袢利尿剂本身可能不会导致生物标志物相关的肾损伤，而