2023降脂药物在新冠感染管理中潜在应用(全文)

2023降脂药物在新冠感染管理中潜在应用（全文）新冠病毒（SARS-CoV-2）是一种单股正链RNA冠状病毒，与严重急性呼吸窘迫综合症冠状病毒1型（SARS-CoV-1）和中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）具有遗传相似性[1-2]。SARS-CoV-2病毒主要通过血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞，引发强烈的炎症宿主反应，有时导致危及生命的急性呼吸窘迫症候群（ARDS）[3]。高脂血症、动脉粥样硬化及其临床意义（如冠状动脉疾病）在全球仍然是一个相当大的健康负担[4]。改变生活方式和改变饮食习惯是受血脂异常影响的患者的一线建议;然而，它们并不总是容易在患者的生活中永久实施[4]。降脂药物是预防原发性和继发性血管事件最重要的药理学药物之一[4]。在新冠感染期间，由于SARS-CoV-2消耗了机体大量的能力，导致部分感染者短暂出现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低。因此使一些新冠感染患者对使用降脂药物感到困惑。本文将讨论降脂药物在新冠感染管理中潜在应用。他汀类药物他汀类药物是目前最常见的降脂药物，主要是因为它们的可用性和安全性。它们是30多年用于临床的[5]。这些药物的主要作用机制是抑制早期胆固醇合成酶（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）[6]，因此抑制了肝细胞的胆固醇的合成，导致低密度脂蛋白（LDL）受体上调，细胞摄取胆固醇增加，从而降低血清胆固醇水平[5]。除了降低LDL，它们被认为可以降低富含胆固醇的甘油三酯（TG-C）水平并增加HDL-C水平。他汀类药物具有许多有益的特性，独立于其降脂特性，称为多效性活性，包括抗炎、抗血栓和免疫调节[7]。正是由于这些额外的活动，他汀类药物曾被用作病毒感染的佐剂，例如H1n1感染[8-9]，结果令人鼓舞，因此，他汀类药物在新冠感染中的应用是一个值得我们关注的问题。在新冠感染中使用他汀类药物的潜在益处是多方面的。他汀类药物通过减少氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的产生和降低C反应蛋白（CRP）水平，从而减轻炎症。它们可以改善发炎的血管壁，从而防止血管并发症，如心肌梗死。此外，根据Tang等[11]的研究，通过降低膜结合胆固醇，他汀类药物可以显著减少病毒进入点的数量。最近的研究表明，他汀类药物确实可以降低急性呼吸窘迫症候群的风险，改善肺炎患者的总体预后[12]。Makris等[12]在将他汀类药物引入治疗后，呼吸机相关性肺炎患者的生存能力明显改善。另一方面，一项不同的研究在一项类似的试验中没有发现这样的证据[87]。Vahedian-Azimi等[13]进行的一项研究提供了有趣的结果，表明在住院期间服用他汀类药物的患者比之前服用药物的患者观察到的新冠死亡有更大的降低。此外，发生新冠感染的患者使用了帕克利德（Paxlovid），而该药是由奈玛特韦（Nirmatrelvir）/利托那韦（ritonavir）组成。利托那韦是帕克利德中使用的药物增强剂，是肝脏细胞色素P450（CYP450）酶的抑制剂。某些他汀类药物是CYP450酶代谢，利托那韦可以增加这些他汀类药物的浓度，增加他汀药物肌溶解的副作用，因此应该停用阿托伐他汀，辛伐他汀和洛伐他汀[14-15]。此外，对于已经出现低脂血症的新冠感染患者，使用他汀类药物降低LDL-C水平可能不会产生理想的效果，因此需要进一步的研究。依折麦布一项研究报道，服用依折麦布的患者新冠感染住院率显著降低（OR=0.513）[16]。这种影响的机制尚不清楚，需要进一步的研究。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的单克隆抗体阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）是一种相对较新的降低LDL-C水平的药物[4,17]。它们的作用机制抑制循环PCSK9蛋白，从而阻断LDL受体（LDLR）的降解，增加其在肝细胞表面的表达LDL进入肝脏的摄取[17]。这种注射式降脂疗法特别适用于家族性高胆固醇血症（FH）患者[17-19]。FH是一种导致血清胆固醇和LDL-C水平显著升高的遗传病。FH开始于一个明显年轻的年龄，对口服治疗反应不佳，因此代表受影响的个体心血管风险增加[19]。PCSK9抑制剂被认为具有抗炎特性，这是由于它可以降低LDL-C的水平。过度炎症是新冠感染的特征之一，消除过度的免疫反应可能对疾病管理有益[92]。先前出现心血管疾病的新冠感染患者更有可能出现更严重的疾病过程，即SARS-CoV-2诱导的心脏损伤，从而导致死亡[19]。由于PCSK9抑制剂对内皮功能有正面影响，它们可能在预防新冠感染期间的急性血管事件和改善患者预后方面发挥作用[18]。然而，研究表明，PCSK9抑制剂的有益作用不仅限于有效降低LDL水平。PCSK9分子抑制细胞干扰素的表达，因为它们与活化转录因子2（ATF-2）相互作用，所以抑制PCSK9抵消了这种作用[20]。研究集中在登革热病毒，也使用胆固醇作为一个前病毒因子，表明PCSK9抑制剂可以作为有益的辅助治疗。登革热病毒被认为诱导细胞PCSK9表达，因为在病毒性登革热患者中发现血清PCSK9水平升高[20]。病毒血症引起的PCSK9浓度的增加也报告了I型干扰素产生的显著下降[18,20]。更重要的是，新的新冠感染研究暗示缺陷型I型干扰素是重症病毒性肺炎的一个危险因素[18]。总之，使用PCSK9抑制剂可以防止抗病毒基因表达的减少，特别是I型干扰素，因此可以防止严重新冠感染的发展[18-19]。在PCSK9抑制剂和抗病毒药物之间没有检测到相互作用[19]。刚刚发表了一项双盲、安慰剂对照的多中心试点试验中，60例因严重新冠肺炎住院的毛玻璃样混浊性肺炎（白肺）和动脉分氧压至吸入氧比≤300mmHg的患者被随机分为1:1，接受单一的140mg依洛尤单抗（Evolocumab）或安慰剂皮下注射。主要终点是死亡或需要在30天插管[21]。次要终点是在基线后7天和30天循环中IL-6的变化。研究结果显示，随机接受PCSK9抑制剂治疗的患者与安慰剂组相比，30天内死亡率或需要插管的比例较低（23.3%比53.3%，风险差异:-30%）。随着时间的推移，PCSK9抑制剂组的血清IL-6水平低于安慰剂组（30天下降:-56%比-21%）。基线IL-6高于中位数的患者与PCSK9抑制相比，死亡率较低（风险差异:-37.50%）。该研究结果提示，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂可降低严重新冠肺炎患者的主要死亡终点或插管需要和IL-6水平。与安慰剂组相比，随机分组的炎症反应更强烈的患者在PCSK9抑制治疗后生存率更高，这表明炎症反应强度可能会促进治疗效果的提高。其他降脂药物其他影响SARS-CoV-2感染的降血脂药物，包括贝特类和ω-3多不饱和脂肪酸（n3-PUFA）。在贝特类药物中，过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPAR-a）激动剂可诱导脂蛋白脂肪酶活性以降低TG和LDL血清水平，新冠感染调节特性归功于非诺贝特[20]。非诺贝特具有多种抗炎、抗氧化和抗血管生成的作用。这些特性有助于减轻新冠感染的严重程度，因为它们有助于调节疾病过程中细胞因子的释放[22]。在细胞模型中，非诺贝特被证明可以逆转病毒诱导的代谢紊乱并抑制血管紧张素2（ACE2）的受体结合结构域，从而防止感染[23]。考虑到这些发现和相对安全的药物组合，非诺贝特可能成为治疗新冠感染的有效工具。N3-多不饱和脂肪酸（n3-PUFA）[包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和α-亚油酸（ALA）]因其对心血管疾病的有益作用而得到广泛认可。富含n3-PUFA的饮食与较低的动脉粥样硬化风险有关，这是由于它们具有降血脂和抗炎特性[24]。它们的降血脂作用与降低血清TG水平有关[24]。在新冠感染管理中，使用了n3-PUFA的抗炎特性。研究表明，n3-PUFA可以通过阻断过度炎症反应和放大抗炎过程来调节免疫功能，从而减少全身性发炎反应症候群（sIRS）和器官衰竭（MODS）的发生率[25]。在Doaei等[26]进行的一项针对新冠感染患者的研究中，与没有补充的对照组相比，接受n3-PUFA治疗的患者1个月生存率显著更高，酸中毒和代谢并发症的发生率降低。虽然不符合经典统计学意义的标准，但Asher等[27]进行的一项研究结果也表明，补充n3-PUFA的患者的新冠感染死亡率较低。此外，根据欧洲肠外和肠内营养学会的专家声明，使用omega-3脂肪酸可以改善新冠感染患者的氧合作用。尽管如此，仍需要进一步的研究来精确确定这些物质在新冠感染治疗中的作用。小结在治疗新冠感染的过程中引入降脂药物是有希望的，因为有许多理论和研究支持这一观点。然而，尽管这些研究存在分歧，但它们都一致表示，已经接受他汀类药物治疗的新冠感染患者应该保留这种治疗。对于没有接受过他汀类药物治疗的新冠感染患者，尽管Vahedian-Azimi等[6,11]的研究结果显示，在进行更广泛的研究之前，不应该将这些药物添加到他们的治疗中。新