皮肤药物反应课件

皮肤药物反应在ADR中，约1/3～1/4累及皮肤，故有人提出皮肤药物反应一名也称药疹。在所有皮肤和粘膜药物反应中，又以药疹或药物性皮炎更为突出。近年来，随着新药大量涌现，80年代有人提出了药源性皮肤病的概念，使人们对药物反应有了进一步认识。药源性皮肤病又称药疹，是指药物通过各种途径（口服、肌注、静注、静滴、灌肠等）进入人体后所引起的皮肤、粘膜为主的变态反应性炎症。严重者出现全身性综合症的并发症，常伴有肝、肾、血液、胃肠功能异常或损害，甚至死亡；也可出现单纯皮肤的局部反应。利福平、硫甲丙脯酸可引起斑丘疹、荨麻疹及红斑性天疱疮。β-阻滞剂普萘洛尔等长期用出现银屑病样皮疹，部分伴掌跖角化过度，还可引起湿疹、苔藓样疹等。皮肤药物反应病因引起药疹的药主要有4类：磺胺药（占21.6%）、解热镇痛药(占14.3%)、抗生素(占12.3%)及镇静安眠药（占11%），总计占致病药物的近60%。近年发生率有变化，如磺胺药药疹明显减少，仅复方SMZ一种；抗痛风药别嘌呤醇跃居首位；抗生素中以头孢菌素类为主。皮肤药物反应病因近年，报导较多有噻嗪类药物、非类固醇抗炎剂、氯丙嗪、卡马西平、免疫抑制剂、抗癌药物、生物制品以及中草药特别是一些中成药。⑵错用：医生开错处方，或药房发错药，或患者错服药物，属偶然事件。⑶服药自杀：这是极少见现象。⑷用药剂量：用药剂量过大，可引起严重甚至死亡。但有时正常剂量也可出现药物反应，这与不同个体对药物的吸收、代谢和排泄速度不同有关，特别是老年患者更应密切注意。⑸用药疗程；急性病症，用药时间一般不长，即使所用药物毒性较强，其危害性也可能较少。但慢性病症，特别象癌肿患者，所用抗癌药物疗程较长，往往发生药物的积蓄作用，产生毒性产生。当然，也有些药物如安眠药、镇静剂等，在长期重复应用可引起药瘾作用。⑹用药种类过多：对于有过敏体质，一般用药种类越多，发生反应的机会亦越多。这可能是由于药物之间的交叉反应，或协同作用所致。⑺用药途径：一般认为药物通过注射比口服较易引起反应。外用抗原性强的药膏，如磺胺、四环素软膏等吸收后药物反应率亦远高于口服者。外用硼酸溶液湿敷因药物吸收过量引起婴儿死亡的事例早有报告。孕妇或哺乳期妇女服用的药物，可进入胎儿或婴儿体内引起反应。⑽重用致敏药物：如患者对某一种药物已发生过敏而以后再重复应用可发生更为严重的反应。致敏药物的重用通常是由于：①医生的疏忽，未了解患者过去的药物反应史；②患者未主动告诉医生药物过敏史；③用了可发生交叉过敏的药物；④个别处于高敏状态的药疹患者，容易对本来不敏感的药发生过敏反应。2机体情况⑴性别：药物反应男女均可发生，但男略多于女（3∶2）。由于性别上的差异，雌性激素、灰黄霉素可引起男性乳房发育，而雄性激素会引起女性患者的男性化。⑵年龄：儿童除对麻醉剂较成人敏感外，对一般药物有较大的耐受性。儿童对药物的过敏反应亦较少见。⑶特异质反应：即不是通过免疫机理发生的一种对药物的异常反应。发生原因不明。⑷遗传因素：如具有遗传过敏体质的患者，对青霉素类药物有发生严重反应的潜在危险性。⑸过敏或变应性体质：大多数药物反应是发生在具有一定的过敏性体质的患者。1药疹的影响因素

药疹是皮肤科常见急症，多数起病较急，症状较重，伴有发热、心、肺、肝、肾等内脏的损害，甚至导致死亡；因此，了解药疹的发病机制对于保护患者和促进对这些有潜在生命危险的药物反应的控制是至关重要的。影响药疹发病机制的因素决定了药疹的发生，临床表现和转归。影响药物过敏反应的因素主要是药物的化学性质，机体自身的过敏体质或变应性体质，原有疾病作用，药理遗传学因素等。

上述诸多因素中没有一个因素对每个个体均发生作用，仅一小部分接触致敏药物的患者会产生特异性反应。某一特定因素如接触药物或感染病毒，可能对疾病的发生是必须的，但仍需要蓄积达到一定阈值以及其他一些致病因素存在。因而，病因学的研究主要在于前因和后果之间关联的概率问题。如在大多数人种中，50%个体为慢性乙酰化型，应用与超敏综合征相关的药物如抗惊厥药、磺胺类药后，由于这些个体缺乏其他影响因子或有保护因子的存在，故该类疾病的发生较少。值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能引起药疹，其发生率低，且临床表现与激素治疗的原发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其它大分子物质结合成免疫复合体导致免疫应答，有人认为其大剂量快速注入，可直接作用心脏，导致心血管反应。2病毒对药疹的影响

病毒感染与药物的相互作用是一些医源性疾病的主要发病机制之一。病毒感染可增加药物变态反应的发生率，感染性单核细胞增多症患者使用阿莫西林常导致药疹发作，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者使用磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在非洲淋巴细胞瘤病毒感染缓解后或人类免疫缺陷病毒(HIV)患者免疫状态改善后，使用相同的药物不会导致药物变态反应的发生。其原因可能为病毒感染患者其免疫系统受到大量刺激而兴奋性增高或r-干扰素(r-IFN)高水平表达使免疫调节失控，导致在专职的或非专职的抗原提呈细胞(如角质细胞)中的主要组织相容性复合体(MHC)类分子表达上调，促进药物半抗原的递呈，从而引起药物变态反应增加。此外病毒感染患者药物代谢发生改变，氧化作用加强也是导致药疹增多的重要因素。近来的研究发现人疱疹病毒-6(HHV-6)时发现，感染HHV-6伴发药物超敏反应的患者，在皮疹发生过程中，外周血中HHV-6病毒IgG抗体效价升高，通过聚合酶链反应(PCR)和原位杂交技术检测可知患者皮损组织中有HHV-6病毒存在，提示HHV-6病毒感染可激活或促进药物变态反应的发生；但其机制目前尚不清楚。3T淋巴细胞在药疹中的作用

特异性T淋巴细胞在药物变态反应中的作用一直是个有争议的问题，一般认为参与药物变态反应的T淋巴细胞仅能识别蛋白多肽，而不识别药物或半抗原；此外，尽管充分的资料证明T巴细胞在各种变态反应的皮肤病灶中有浸润，但病灶中T细胞的功能尚不明确。多数药物有通过药代反应产生的代谢中间产物能起半抗原作用，从而具有免疫原性。还有部分药物如利多卡因、磺胺能直接与MHC-多肽复合体和T细胞抗原受体TCR以非共价形式结合，虽然这种结合很不稳定，但足以刺激T细胞克隆形成。近来的研究发现青霉素、头孢菌素等药物引起的药疹患者外周血淋巴细胞，用相应药物刺激淋巴细胞增殖，而后对其克隆化，发现这些T细胞克隆为CD4+和CD8+，还有少数为TCR，均表达HLA-DR抗原，并受MHC限制，其中大部分药物特异性克隆为CD4+表现型，可分泌大量的IL-4、IL-5；部分CD4T细胞和CD8T细胞以分泌r-IFN为主，表明其在免疫调节中起重要作用。研究还发现，CD4T细胞通过INF作用使角质细胞处于预激活状态，而后杀死自身角质细胞；同时MHC-类分子表达上调，药物被提呈，这表明药物特异性CD4+T细胞可能通过杀死角质细胞诱导药疹发生。细胞因子在药疹中的作用

细胞因子包括

多种白细胞介素(IL)因子

肿瘤坏死因子(TNF)以及IFN等在药物变态反应过程中，细胞因子是原动力之一，可引起辅助性T细胞亚型TH1/TH2平衡改变，而TH亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过程中的患者的临床表现。反之，TH1/TH2也是通过分泌和调节细胞因子的表达来影响免疫应答过程，TH1克隆可产生IL-2、r-IFN及TNF-B，TH2产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13，两者还共同表达一些细胞因子如TNF-A。TNF对T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞有刺激作用，使其功能增强，并与多种细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等有协同作用。有人认为TNF是细胞凋亡的主要中间介导物质，可导致患者表皮坏死脱落。但对患者随机使用沙利度胺(TNF抑制剂)后患者死亡率增加，这可能是由于TNF的作用存在双重性，一方面诱导损伤，另一方面启动修复机制并促进增生。TNF在炎症早期损伤组织，而在后期则起修复作用并抑制组织继续坏死。因此，TNF抑制剂在疾病后期抑制了TNF的有益作用，导致患者死亡率升高。细胞因子在炎症过程中释放，有可能影响药物氧化代谢反应，使有毒性的代谢中间产物增多，诱发药物变态反应。r-IFN可诱导产生药物代谢酶黄嘌呤醇，从而改变P450酶水平。在发生药物变态反应患者的皮损组织中有大量嗜酸性粒细胞浸润，说明嗜酸性粒细胞在局部病灶具有直接毒性作用IL-5主要作用是发展、分化、聚集和激活、保存嗜酸性粒细胞。在变态反应早期血清中IL-5于嗜酸性粒细胞计数高峰之前一过性升高，表明IL-5并非由嗜酸性粒细胞合成，其来自被激活的淋巴细胞，并能激活嗜酸性粒细胞，在病灶中则起趋化因子的作用。综上，药疹的形成是一个多因素。多途径的复杂过程，通过对其发病机制的逐步了解，可为药疹的临床诊断、治疗以及预防提供思路。皮肤药物反应(CDR)的类型

类型多。几无特异性，同一种药物可致不同表现，同一型表现可因不同药物所致。CDR的类型众多，比较常见或重要的如下：CDR（1）固定性红斑麻疹样/猩红热样疹荨麻疹/血管性水肿多形红斑环形红斑结节红斑紫癜玫瑰糠疹样疹湿疹样疹重症多形红斑大疱性表皮坏死松解剥脱性皮炎/红皮病光敏性药疹苔藓样疹CDR（2）痤疮样疹溴疹碘疹脓疱疹血管炎血清病型反应过敏综合征嗜酸粒细胞增高肌痛综合征注射局部反应药物性色素异常药物性毛发变化药物性甲变化皮质激素反应细胞因子反应治疗休克型反应治疗矛盾型反应药物诱发某些皮肤病样反应（天疱疮及类天疱疮、假性淋巴瘤、假性卟啉病）口腔粘膜病变皮肤药物反应诊断鉴于药物反应范围广泛，表现复杂，且多于特异性，要确定诊断有时比较困难。对于药疹的诊断，目前仍以临床病史为主要依据，再结合皮疹表现和实验室检查，并除外其他疾病的可能性，进行综合分析判断。皮肤药物反应诊断实验室检查方面，发皮肤划痕、皮内试验常以检测患者对青霉素或碘化物有无敏感性，对防止过敏性休克反应有一定价值，但对预防药疹的发生意义不大。体外试验以淋巴细胞转化试验及放射变应原吸附试验等已用于致敏原的检测，但仅对部分药物可靠，在有条件情况下可采用，有一定参考价值。皮肤药物反应诊断诊断依据①有明确的用药史②有一定的潜伏期③除固定型药疹外，皮疹多对称分布，颜色鲜红④瘙痒明显⑤排除与皮疹相似的其他皮肤病及发疹性传染病临床表现由于药物反应可累及到各个系统和器官，范围广，有全身的亦有局部的。典型的药疹和少数特殊类型的药物反应。（一）变应性药疹这是药疹中种类最多且最常见的一种类型。根据其潜伏期、发生发展情况、皮疹表现及转归等，至少可分为10多个亚型，如固定性红斑、猩红热样红斑、麻疹样红斑、荨麻疹样、多形红斑样、结节红斑要、玫瑰糠疹样、紫癜形及大疱性表皮坏死松解等。它们具有下列一些共同点：发疹型药疹临床特点1发疹前有近期用药史。2有一定规律性潜伏期：初次用药4～20日，平均8～9日；再次用药(已致敏)，<24小时。3起病突然或有前驱症状。可先有畏寒、不适、发热等前驱症状；4皮疹呈泛发、对称分布(固定性红斑例外)，其数量及色泽鲜艳。5不同程度的局部及全身症状。6自限性病程，一般不超过4周。轻者在一周左右，重者亦不超过一月7除在疱性表皮坏死松解预后严重外，余均较好。8实验室检查多无特异性，皮试价值有限，再暴露试验危险。固定药疹

鉴别诊断麻疹、猩红热金葡菌性烫伤样皮肤综合征生殖器疱疹、硬下疳麻疹金葡菌性烫伤样皮肤综合征硬下疳生殖器疱疹药疹的临床表现多种多样固定型药疹发疹型药疹荨麻疹型药疹紫癜型药疹多形红斑型药疹大疱性表皮松解型药疹剥脱性皮炎型药疹固定性红斑（固定疹）临床特点1最常见，据统计占药疹的22%～44%。2水肿性斑片，圆形或椭圆形，边缘清楚，重者斑上有一至数个水疱或大疱。红斑数一至数片不等，分布不对称。3可发生在任何部位，常好发于口唇及外生殖器等皮肤粘膜交界处，常因磨擦引起糜烂。固定性红斑（固定疹）临床特点4复发，通常仍在原处发作，与前一次留下的色素斑完全或部分重叠，且常较前一次扩大、增多。5皮损局部可伴瘙痒，皮损广泛者间有不同程度的发热。6红斑消退后常留下紫褐色色素斑，多年不退尽，具有诊断价值。固定性红斑（固定疹）临床特点7少数不带紫色的水肿性红斑，则消退快，且可不留痕迹。8个别病例可伴发多形红斑样、荨麻疹样或麻疹样红斑。9常见的致病药物为磺胺类（以长效磺胺占首位）、解热镇痛药、四环素类等。固定性红斑（固定疹）猩红热样红斑临床特点1皮疹发生突然，常伴以寒战、发热（38℃以上）、头痛、全身不适等。2皮疹开始为大、小片红斑，从面颈、躯干、上肢向下肢发展，24小时即可遍布全身，分布对称，呈水肿性、鲜红色，压之可退色。3以后皮疹增多扩大，相互融合，可累及整个皮肤，酷似猩红热。但患者一般情况良好，而无猩红热的其他表现。猩红热样红斑临床特点4皮疹发展至高潮后，红肿渐消，继以大片脱屑，体温之后鳞屑即逐渐变薄变细变少，似糠秕状，皮肤恢复正常。若皮疹象麻疹，则称玫瑰糠疹形药疹。5全病程不超过一个月，一般无内脏损害。重症多形红斑临床特点1药物引起占10％，多与疱疹病毒或支原体感染有关。本症候群有时并非药物所引起。2儿童多见。中青年易患；男>女。3皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。4肢端>躯干。重症多形红斑临床特点5伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损害，有明显糜、渗出。常伴寒战、高热。亦可并发支气管炎、肺炎、胸腔积液及肾脏损害。6病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。重症多形红斑重症多形红斑重症多形红斑重症多形红斑大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点1药物因素占90％以上，少见，但严重。2中年以上患者占75％；女>男。3皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；伴灼痛及触痛。4皮损分布泛发全身。表皮极细薄，稍擦即破，显示明显的棘层松解现象。5口腔粘膜受累占90％。大疱性表皮坏死松解型药疹临床特点6常伴发热（100％）及内脏（肾、肝、心）损害。7病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+++)。8病死率25～40％。大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解别嘌呤醇药疹临床特点1多见中、老年男性。2潜伏期长：14～36日。病程长，易反复。3皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑(77%)。4全身症状重：损害肝、肾多(70%)。别嘌呤醇药疹荨麻疹/血管性水肿型药疹临床特点1分变应性及非变应性两类：变应性：青霉素、β-内酰胺类抗生素、普鲁卡因、生物制品等。特异性IgE抗体介导（Ⅰ型）或免疫复合物引起（Ⅲ型）；非变应性：阿斯匹林、显影剂等。改变前列腺素代谢，促进肥大细胞脱颗粒。荨麻疹/血管性水肿型药疹临床特点2皮疹以风团样损害为主，量多色红，可持续数小时或24小时以上。3常伴发热等全身症状。4划痕试验对变应性患者有诊断价值。荨麻疹荨麻疹（二）其他类型药疹及药物反应

病因尚未完全明确。类型较多，兹择其要者分述如下：剥脱性皮炎型药疹临床特点1发疹前有近期用药史。2潜伏期长，多在20日以上。3起病呈进行性加剧。4皮损全身性，前期以弥漫性红肿、渗出为主；后期以反复脱屑为主。5常伴发热、浅表淋巴结肿大及内脏损害。6病程迁延，多在1～3月或更长。7致敏药物以青霉素、头孢菌素、别嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥类、保太松、对氨基水杨酸等多见。整个病程发展可分为4个阶段：①前驱期，表现为短暂性皮疹，如局限于胸、腹或股部的对称性红斑，自觉瘙痒，或伴发热，此为警告症状，若此时即停药可能避免发病。②发疹期，可缓慢地逐渐从面部向下发展，或开始为急性发作，以后以疹或快或慢地波及全身。在皮疹发作处于高潮时，全身皮肤鲜红肿胀，面部水肿显著，常有溢液结痂，伴畏寒与发热。部分可出现肝、肾、心等内脏损害。周围血象白细胞总数多增高。整个病程发展可分为4个阶段：③剥脱期，这是本症的特征性表现。皮疹红肿开始消退，继而呈鱼鳞状至大片形脱屑，鳞屑晨可布满床单、手如戴破手套，足如穿破袜子，并且反复脱落，持续可达一至数月之久。头发、指（趾）甲亦常同时脱落。④恢复期，鱼鳞状脱屑变或糠秕状，继而逐渐消失，皮肤恢复正常。自应用皮质类固醇后，病程可以显著缩短，预后亦大大改观。剥脱性皮炎剥脱性皮炎剥脱性皮炎乳头状增生型临床特点1多由于长期服用碘、溴剂等引起。2潜伏期常大一月左右。3主要发生于躯干，在全身红斑形药疹的基础上出现散在分布，不甚规则，显著高出皮面，约3～4cm，蕈样乳头状增殖性肉芽肿，触之坚实。4对症治疗后逐渐消退，全程约3周。红斑狼疮样反应临床特点60年代初期发现肼屈嗪引起红斑狼疮样反应后，迄今有50多种药可引起。1多关节痛、肌痛、多浆膜炎、肺部症状、发热、肝脾和淋巴结肿大、肢端发绀和皮疹等。2与红斑狼疮不同之处在于发热、管型尿、血尿引起，在症状消失后，实验室阳性可持续存在数月以至数年。真菌病型反应临床特点由于大量抗生素、皮质类固醇和免疫抑制剂的应用，常引起体内环境平衡扰乱和菌群失调，出现真菌病例反应，表现为白念珠菌、麯菌或皮肤癣菌感染，前两者可有胃肠道、肺或其他内脏感染，可同时累及多个脏器。生前应用免疫抑制剂者尸解中发现严重的全身性真菌感染并非少见。真菌病型反应临床特点值得注意的是一部分患皮肤癣菌病者，由于上述药物的应用，癣病皮损范围变得更加广泛，且不易治疗，即使治愈亦易复发，造成癣病防治上的困难。皮质类固醇型反应临床特点①继发性细菌或真菌感染：最多见；②胃肠道：类固醇溃疡，甚至并发出血、穿孔；③中枢神经系统：易激动、头晕头痛、失眠等；④心血管系统：心悸、血压升高、血栓形成等；皮质类固醇型反应临床特点⑤内分泌系统：柯兴样症候群、骨质疏松、糖尿症、皮质功能减退及儿童生长发育抑制等；⑥皮肤：痤疮、多毛、毛细血管扩张、瘀斑、皮肤萎缩等；⑦眼：眼压增高、白内障及青光眼等。预防与治疗措施由药物反应发病率高，严重者可致死亡，故重视预防有重要的意义，如医生和病人不滥用药，可显著减少。1在用药前，首先明确诊断，不要在病情未搞清前，采用多种药物围攻，以为总有一种药物会产生效用，这样易出现不必要的药物反应。2对所用药物的成分、性能、适应证、禁忌证、副作用、配伍禁忌等应全面熟习掌握，做到不滥用、错用、多用药物。3用药前应详细询问患者有无药物过敏史，特别是对有过敏性体质者更不可忽视。对有过药物过敏反应者，应注意交叉敏感或多敏感反应的发生。4用药应有计划性，剂量不宜过大，种类不宜过多，时间不宜过久，并定期观察，特别是应用有一定毒性的药物，如免疫抑制剂、抗癌药物等，更应严密观察，经常检查血象等。5某些器官有功能障碍时，常对某些药物不能耐受，如患肾病者需慎用重金属药物。6在用药期间应注意一些警告症状或不耐受现象，如皮肤瘙痒、红斑或发热等，一旦出现应考虑立即停药。7凡已发生过敏性药物反应者，都应发给药物禁忌卡，注明致敏药物名称及反应类型，以供复诊时参考。8药品在出厂投放市场前，必须经过严格的检查，把好的药品质量关。治疗措施（一）去除病因停用一切可疑的致病药物是必须首先采取的步骤，切忌在已经出现药物反应的先兆表现时不停药的作法。（二）支持疗法给患者以有利的条件，避免不利因素，以期顺利地渡过其自限性的病程，如卧床休息、饮食富于营养，保持适宜冷暖环境，预防继发感染等。（三）加强排泄酌情采用泻剂、利尿剂，以期促进体内药物的排出。（四）药物治疗需根据病情轻重采取不同措施。1轻症病例①抗组胺药物1～2种口服；②维生素C1g静注，日1次；③10%葡萄糖酸钙或10%硫代硫酸钠10ml静注，日1～2日；④局部外搽含有樟脑或薄荷的炉甘石洗剂或扑粉，一日多次，以止痒、散热、消炎，一般一周左右可痊愈。2病情稍重的病例指皮疹比较广泛，且伴发热者。①卧床休息；②涂上述药物；③强的松20～30mg、每日一次，一般2周左右可完全恢复。3严重病例包括重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解形和全身剥脱性皮炎型药疹。应立即采取下列措施：⑴皮质类固醇：氢化可的松300～500mg，维生素C3g，10%氯化钾20～30ml加入5～10%葡萄糖液1000～2000ml缓慢滴注，日1次，宜保持24小时连续滴注。待体温恢复正常皮疹大部分消退及血象正常时，逐渐递减激素用量直至改用强的松或地