有机催化导论第四章不对称催化课件

第四章不对称催化

手性是地球中最基本的方面。

DNA和RNA的核糖和脱氧核糖都是D型，构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是L型。

现代药物化学手性的重要性。

20世纪60年代，欧洲的反应停悲剧，五十年恩怨,R-反应停具有镇静和止吐的作用

L-反应停具有强烈的致畸作用19571962年，造成数万名婴儿严重畸形。

光学纯药物两个异构体表现不同的生理活性

开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。一个新兴的高新技术产业------手性技术（chirotechnology）已在悄然兴起。1999年,全球手性药物市场销售额第一次超过1000亿美元,达到1150亿美元,比1998年增长16％

2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％。

2005年世界手性药物的总销售额达1720亿美元

2010年可望超过2500亿美元

1966年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。

1968年Horner和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现不对称氢化反应。

不对称催化化学计量的不对称反应化学计量的不对称反应与不对称催化反应（1）底物控制反应，第一代不对称合成

（2）辅基控制反应，第二代不对称合成

（3）第三代不对称合成

（4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值

（5）和（6）不对称催化反应化学计量的不对称反应不对称催化反应4.2手性配体

手性催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导力，作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。

过渡金属配合物的不对称中心①金属原子；②配位原子；③配位原子的取代基。

合成手性过渡金属配合物比合成手性配体难得多主要致力于合成高光学选择性手性配体。手性配体的要求：①

具有适当的配位能力；②

具有手征性（手性中心、手性轴、手性面）；③

具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力常见的手性配体①手性磷原子配体；②手性碳单膦配体；③手性碳双膦配体；④含N，O，S等杂原子配体；⑤C2对称性配体；⑥双羟基手性配体。4.2.2手性碳单膦配体1971年Morrison首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步，天然手性源试剂：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖

结构特点：含手性碳，配位原子为膦配体中的P原子，分子只含一个膦配体。单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高利用天然手性源合成各种手性配体双膦配体4.2.3手性碳双膦配体1971年Kagan首次从酒石酸出发合成1，4-双膦配体DIOP，是目前手性催化剂中应用最广，选择性最好的配体之一。

结构特点：含手性碳，配位原子为二膦配体中的P原子，分子只含二个膦配体例：2-乙酰氨基肉桂酸加氢反应

Chiraphos：20%eeBDPP：93%ee4.2.4手性碳含N，O，S等杂原子配体ⅰ）氮，膦手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子ⅱ）氮，氮手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体4.2.6双羟基手性配体

BINOL-M配合物M=Ti，Zr，B，Al，Zn，Ln等应用：手性Lewis酸催化剂，应用于不对称烷基化，烯化Friedel-Craffs，Diels-Alder，醇醛缩合Mannich，Michael加成，环氧化等。4.3

不对称催化反应

4.3.1氢化反应20世纪60年代以前，非均相催化氢化反应在工业上占据重要地位60年代随着“手性”概念的重视和合成手性活性物质的需要，出现了均相催化不对称氢化的新途径。

1968年Monsanto公司的Knowles首次报道了用Rh（Ⅰ）手性膦配体实现了不对称氢化。1971年Kagan设计了C2手性二膦配体，促进了不对称氢化反应的进一步发展。已工业化的所有的不对称反应中，估计70%属于不对称氢化反应。2001年诺贝尔化学奖，授给了在不对称氢化方面作出了开拓性和实用性贡献的美国科学家Knowles和日本科学家Noyori。

Novatis公司生产的一种除草剂(S)-Metolachlor，年产1000t，用了铱/手性膦配体，底物/催化剂比高达1000000:1；Monsanto公司生产的一种治疗帕金森症药：L-多巴，用到铑催化剂，底物/催化剂比为2000:1不对称氢化的发展方向：常温、常压、高选择性、高转化率、高反应速率、重复使用、和更具环保意识方向发展。例1：α-乙酰氨基丙烯酸衍生物加氢反应：以手性铑为催化剂，氢化反应的光学选择性已达到或接近100%。4.3.2氢甲酰化反应

1972年发表第一个不对称氢甲酰化反应，其后研究最多的是苯乙烯衍生物

萘普生前体4.3.3双键异构化反应

前手性烯烃通过双键迁移转化为手性烯烃例：烯胺异构化4.3.4环氧化反应1980年Sharpless和Katsuki以烷氧基钛为催化剂，手性酒石酸酯为不对称诱导剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，实现了烯醇不对称环氧化反应。4.4不对称催化研究中的热点问题

（1）线性效应与不对称放大（Non-linereffectandasymmetricamplification）

在不对称催化反应中，产物的对映异构体过量与催化剂中配体的对映异构体过量成正比线性效应

在不对称催化反应中，产物的对映异构体过量与催化剂中配体的对映异构体过量并非成线性关系非线性效应。非线性效应是正非线性效应不对称放大,非线性效应是负非线性效应,不对称抑制。例：烷基锌与苯甲醛的加成反应

以15%ee（-）DAIB可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用(2)不对称自催化（asymmetricauto-catalysis）

产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，反应后，无需分离产物和催化剂例：2－烷基－５－甲醛基－嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇Soai在1995年发表在Nature上

（4）不对称毒化和不对称活化

（Chiralpoisoning/asymmetricactivation）a）不对称毒化

1986年由J.M.Brown研究小组提出。采用光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别使外消旋催化剂中的一种对映异构体，选择性中毒，失去活性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。

局限性：

产物的光学纯度不可能超过使用光学纯催化剂时所得产物的光学纯度

b）不对称活化

1997年由K.Mikami在Nature提出。一种外消旋催化剂或者光学纯催化剂