马来酸氨氯地平滴丸学术推广资料(幻灯片)课件

天年药业（哈尔滨）有限公司

TianNianPharmaceutical.Co.,Ltd.

企业介绍---天年药业（哈尔滨）有限公司2006-201120112006拥有发明专利3项；企业与中国药科大学、沈阳药科大学、白求恩医科大等建立长期合作关系；马来酸氨氯地平滴丸生产能力为年产5亿粒哈尔滨市第一家通过新版GMP认证的固体制剂生产企业成为黑龙江省生物医药产业“十二五”发展规划后备企业天年药业成立于2006年有软胶囊剂和滴丸剂这两个科技含量高、国际上比较推崇的先进剂型，先进的检测仪器。质量控制和研发中心大楼厂区布局图天年药业（哈尔滨）有限公司萨博尼---马来酸氨氯地平滴丸马来酸氨氯地平滴丸---处方信息成分适应症用法用量马来酸氨氯地平滴丸5mg*15粒高血压（可单独使用亦可联合其他抗高血压药物合用）心绞痛（慢性稳定性心绞痛及其变异型心绞痛）治疗高血压：始剂量为1粒（5mg），每日一次治疗心绞痛：初始剂量为1-2粒（5-10mg），每日一次。用法：口服马来酸氨氯地平滴丸高血压患者的首选用药—最先进的氨氯地平长效制剂每日仅服用一次中标价高医保乙类品种、独家剂型马来酸氨氯地平滴丸---钙离子拮抗剂长期使用安全；具有高度的血管选择性，高效、平稳、持久降压；抗心绞痛作用强显著减少心血管不良事件；抗动脉粥样硬化作用证据充分；能改善心肌缺血、对血脂、血糖、肾功能无明显影响；目前市场高血压药物统计类型代表品种产品功效优劣势利尿剂噻嗪类（氢氯噻嗪）吲哒帕胺（寿比山）由于利尿使钠离子浓度降低，导致血压下降可长期小剂量应用，适于轻、中度高血压，尤适于盐敏感性高血压合并心力衰竭需要利尿者；可联合其他降压药使用；痛风、妊娠禁用。不良反应多（可引起血压升高，胰岛素敏感性降低等），并检测血钾指标，防止引起低血钾症钙拮抗剂氨氯地平（络活喜）非洛地平（波依定）硝苯地平（拜新同）维拉帕米（异搏定）通过与钙离子通道结合阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低降压作用强，可降低脑卒中事件，起效快、降压平稳、突然停药不会引起血压反跳，不产生体位性低血压，对代谢无影响，可用于妊娠妇女。慎用于心衰、心动过速，少数人有头痛、牙龈出血等血管紧张素Ⅱ受体阻断剂氯沙坦（科素亚）缬沙坦（代文）阻滞血管紧张素Ⅱ受体发挥降压作用高血钾症、妊娠妇女、严重肾功能衰竭禁用，偶有头晕及剂量相关性的体位性低血压血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利（开博通）贝那普利（洛汀新）福辛普利（蒙诺）ACEI抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应适用于1-2级高血压，尤其对伴心衰、心梗后、心功能不全、糖尿病肾病、代谢综合征等有益、不良反应以干咳最常见，发生率1～30%，另有血肌酐升高，高血钾症及妊娠等禁用β-受体阻滞剂美托洛尔-倍他乐克比索洛尔-康克普萘洛尔（心得安）适合于中青年高血压、有抗心绞痛作用对老年高血压患者疗效较弱，长期用药不能骤停禁用于哮喘、慢阻肺、血脂异常、糖尿病α-受体阻断剂哌唑嗪（脉宁平）特拉唑嗪（高特灵）作用于小动脉平滑肌，扩张血管，降低外周总阻力，降低血压适于中度高血压患者，对舒张作用压强于收缩压直立性低血压、眩晕、心悸等不良反应，不适于老年高血压患者钙离子拮抗剂—地平类药物分析代表品种中标价日费用功效优劣势第一代地平类药物硝苯地平-心痛定短效钙离子拮抗剂，用于心绞痛及高血压作用时间短，给药次数多，易使血压的忽高忽低，仅作为小剂量联合用药使用。第二代地平类药物硝苯地平控释片-拜新同32.904.7主治冠心病、慢性稳定性心绞痛、高血压等病症只能控制约24小时血压，漏服会造成血压突然升高，但降压快速，同时有心率加快的情况发生，不可用于心衰患者。不能掰、压或嚼服非洛地平-波依定35.263.5波依定对小动脉平滑肌有高度选择性本品为缓释制剂，能有效而平稳控制高血压患者24h血压，不可用于心衰患者，药片不能掰、压或嚼服尼群地平–尼群地平软胶囊29.731.2中效制剂，用于可用于高血压和稳定型心绞痛的治疗作用起效慢，服用后能维持6～15小时，每日要服两次偶有头晕、恶心、心绞痛发作和一过性低血压等副作用第三代地平类药物（氨氯地平）马来酸氨氯地平-马来酸氨氯地平滴丸60.004.0长效制剂，本品直接松弛血管平滑肌而降低血压，用于高血压和心绞痛高度的血管选择性，具有强效、平稳、持续降压优势，半衰期35-50小时，滴丸制剂生物利用度高达87%以上；能改善心肌缺血、对血脂、血糖、肾功能无明显影响苯磺酸氨氯地平-络活喜35.955.1长效制剂，本品直接作用于血管平滑肌，降低血压用于高血压和心绞痛具有缓和平稳减压的优势，半衰期45小时，适合各年龄段高血压患者。不良反应率低，对血脂、血糖、肾功能无明显影响氨氯地平是一种新型钙离子拮抗剂，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞钙离子内流，具有舒张血管平滑肌、扩张外周小动脉、降低外周阻力及扩张冠状动脉的作用。本试验受天年药业（哈尔滨）有限公司委托，通过测定人血浆中氨氯地平的浓度，评价马来酸氨氯地平滴丸的人体生物利用度和生物等效性。试验目的本试验根据国家有关规定和要求[1]，分别测定20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂后血浆中氨氯地平的浓度，绘制血药浓度-时间曲线，求算药物动力学参数；并分别根据两种制剂中马来酸氨氯地平的AUC，计算相对生物利用度，为马来酸氨氯地平滴丸人体生物利用度研究项目临床应用提供必要的实验数据。试验设计临床试验经医学伦理委员会批准，选择健康男性志愿受试者20名。年龄为18～25岁，体重54～80kg于试验前签署知情同意书，试验前在医院接受全面的体格检查，对肝、肾功能进行化验，并进行心电图检查，结果均属正常。受试者无既往病史和药物过敏史，试验前14天内未用任何药物。于试验前一日晚禁食10小时以上，试验当日晨空腹按规定的剂量和方法服药。服药后4小时和10小时进食统一的清淡饮食。服药后受试者在室内休息，采血期间禁烟酒和含咖啡因类饮料，避免剧烈运动。由两名医药专业人员严格掌握采血时间，两名护士负责采血，医生负责临床监护。临床试验在国家药品临床研究基地中国人民解放军第210医院进行。生物利用度测定将20名受试者服药后各时间点血浆中氨氯地平的浓度数据输入计算机，采用梯形法计算AUC0→t值和AUC0→∞值，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算t1/2，Tmax和Cmax采用实测值，所得参数列于表1和表2。受试制剂和参比制剂相对生物利用度及峰值浓度的百分比列于表3。图120名受试者口服氨氯地平受试制剂后

氨氯地平的血浆浓度-时间曲线图220名受试者口服氨氯地平参比制剂后

氨氯地平的血浆浓度-时间曲线图3

20名受试者口服马来酸氨氯地平受试制剂和参比制剂后氨氯地平的平均药时曲线统计学分析(生物等效性评价)受试制剂马来酸氨氯地平滴丸和参比制剂马来酸氨氯地平片经方差分析，表明两制剂在达峰浓度和达峰时间上具有生物等效性。

降压效果

1.高效生物等效与片剂（临床单位为国家药物临床试验基地中国人民解放军第210医院，临床试验者姚文教授，王晓波教授，袭荣刚，宋晓楠，刘丹等2.平稳氨氯地平与钙通道的相互作用机理决定了它和受体结合和解离的速度较缓，为渐进性速率，因此药理作用平缓、稳定、持久，峰谷值差别不大，不会造成低血压及停药后的高血压反跳。由于起效和缓,减少因血压波动对重要脏器的损害,有利于高血压患者心,脑,肾的保护3.长效氨氯地平为长效钙拮抗剂，其半衰期约为35-50小时,老年患者可延长至65小时，而目前市场上其它的地平类药物大多为短效钙拮抗剂。如尼群地平半衰期约为2-4小时，尼莫地平半衰期约为2-7小时，尼索地平半衰期约为3小时，硝苯地平作用仅能维持7小时左右不良反应马来酸氨氯地平与苯磺酸氨氯地平比较不良反应少而轻，病人易耐受，尤其与周围血管扩张有关不良反应发生率较低。滴丸的优势起效快速，除可正常口服外还可舌下含服。提高药物的分散度，加快溶出度，能使药物与黏膜表面充分接触，提高生物利用度(>87%)1、吸收更迅速2生物利用

度更高3、降低毒副

作用提高药物溶解度以及吸收率，可降低用药量，达到降低肠胃刺激性的目的滴丸剂的固体分散和包衣技术为我企业专利技术，专利号ZL200610010050.3滴丸剂型的优势氨氯地平加入到特定的基质载体（PEG）中通过溶融法制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。由于载体对药物具有湿润作用、阻碍聚集、增溶和抑晶作用，药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，药物总表面积增大。不仅能增加一些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，而且也提高了有效成分的生物利用度。因此，与传统的药物制剂比较有着本质的区别，滴丸剂有着其他传统药物剂型所不具备的一些优点和方便之处。

高效作用口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此生物利用度较低(<64%)。以固体分散技术制备的滴丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程“dc/dt=K·S·C（dc/dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度）”，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减少药物粒度，使比表面积增加，能使药物与黏膜表面充分接触，提高生物利用度(>87%)。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或微晶状态的高分散体，改善了药物的溶解性能，从而提高了机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效。