风湿免疫性疾病简介及部分治疗药物新进展-仁济学习班0904课件

风湿免疫性疾病

简介及部分治疗药物新进展

朗生医药医学部-2009-仁济讲课目录第一部分：风湿病简介及用药第二部分：来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用第一部分：风湿病什么是风湿病风湿病特点及诊断风湿病治疗原则风湿病治疗药物

结缔组织广泛分布，包括真皮层、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以类风湿关节炎、红斑狼疮的病变累及的范围很广，出现的临床表现也是多种多样的。目前人们发现，这类疾病还可侵犯肌肉组织、神经组织等，已超出了结缔组织的范围所以结缔组织病这一词现在已改称为风湿病。风湿病命名免疫紊乱环境因素遗传因素风湿免疫性病疾病风湿病病因

主要疾病名称弥漫性结缔组织病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱关节病 AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症 肠病关节炎退行性变 OA晶体性 痛风、假性痛风感染因子相关性 反应性关节炎、风湿热其它 纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等风湿性疾病的范畴和分类关节 RA AS OA痛风 SLE起病 缓 缓 缓 急骤 不定首发 PIP、MCP

膝、髋膝、腰、大拇趾手关节或 腕 踝 DIP 其它部位痛性质持续性 休息后活动后痛剧烈不定 休息后加重加重加重夜间重肿性质软组织软组织骨性肥大红、肿少数 为主为主热畸形 常见影响功能多见于髋小部分少见偶见 演变 对称性多关节炎 负重关节反复发作 下肢大关节炎症状明显单关节炎脊柱炎/罕见必有腰椎增生 无 无骶髂关节炎功能受限唇样变

不同CTD关节炎的关节特点不同CTD肾病变的特点肾小球 肾小管肾小动脉 肾动脉药物性或淀粉样变SLE pSS SSc 大动脉炎 RAWegener SLE PAN PAN pSS显微镜下 白塞病 ASPAN过敏性紫癜风湿免疫性疾病特点5DDiscomfort痛苦Disability残疾Drugtoxicity药物中毒

Death死亡Dollarlost经济损失自身抗体在风湿病学中的意义一、自身抗体的定义：以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。二、自身抗体的意义：是自身免疫病的标记有助于弥漫性结缔组织病（CTD）的诊断和鉴别诊断判断疾病的活动性预测疾病的预后1、抗核抗体①IFANA(间接免疫荧光抗核抗体检测)：筛选试验②对流免疫电泳（CIE）：特异性检测抗Sm,RNP,SSA,SSB抗体③免疫印迹方法（IBT）：特异性检测七种标记性抗体，抗Sm,RNP,SSA,SSB,scl-70,Jo-1,抗核糖体抗体④放射免疫法检测抗ds-DNA(farrassay)自身抗体是针对IgGFc端上抗原决定簇的特异性抗体；目前临床上检测RF常用的是乳胶凝集试验,约80%的成人RA中可检出IgM型RF。RF阳性可见于SLE，SS，以及其他非风湿性疾病如细菌性心内膜炎或正常人5%等。

RF虽无特异性，但是在RA中，高滴度的RF往往伴有更严重的活动性关节病变，皮下结节，更多的关节外表现。2.类风湿因子(RF)

4、抗磷脂抗体ELISA方法检测抗心磷脂抗体;目前临床应用的包括：抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假阳性梅毒反应等;与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性流产有关。特异性较强的自身抗体

有助于CTD的诊断和鉴别诊断抗Sm 系统性红斑狼疮（SLE）抗Scl-70 系统性硬化症抗SSA/SSB 干燥综合征抗CCP 类风湿关节炎（聚角蛋白微丝蛋白）抗体滴度的高低有助判断疾病活动性抗双链DNA SLEcANCA Wegener肉芽肿aCL SLE、磷脂抗体综合征RF 类风湿关节炎

一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能,原因如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。非炎性关节液：WBC<2000×106/L,NB不高；炎性关节液：WBC>=20000×106/L,NB占70%；化脓性关节液不仅外观呈浓性且WBC更高。细菌培养（＋）－化脓性关节炎。关节滑液检查补体测定血清总补体CH50、C3、C4有助于对和血管炎的诊断、活性和治疗后疗效反应的判定。在SLE时CH50的降低往往伴有C3、C4的低下。除SLE外其他CTD出现补体水平降低者少见。X线检查：有助于各种关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。CT：多用与骶髂关节炎的检查，以除外早期强直性脊柱炎；MRI：对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期的诊断有帮助。血管造影：对疑有血管炎者有帮助，影像学检查治疗目的：控制和预防关节破坏、功能丧失，减轻症状，提高生活质量（2002年ACR治疗指南）治疗原则：早期诊断、早期治疗、规范治疗、长程治疗（早期、规范、长程）同时要坚持个体化方案药物选择原则：安全、有效、经济、简便［1］类风湿关节炎诊治指南(草案)-中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志,2003,7(4):250-254三、风湿免疫性疾病治疗风湿免疫性疾病治疗用药NSAIDs激素DMARDs植物药免疫生物制剂治疗目的：1、改善症状－－对症处理

2、改善病情－－延缓病情机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛｛抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAIDs：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异如双氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等

NSAIDs分类TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能对COX-1有抑制作用通常有2-100倍的COX-2选择性如美洛昔康必须有临床指标支持。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利。

NSAIDs分类TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302特异性COX-2抑制剂：定义：最大治疗剂量下仍不出现COX-1受抑制的临床表现试管内对COX-2的抑制超过对COX-1抑制的100倍以上种类Celebrex(Celecoxib)(塞来昔布)Dynastat(Parecoxib)(帕瑞考昔)Arcoxia(etoricoxib)(艾托考昔)Prexige(lumiracoxib)(罗美昔布)Vioxx(Refecoxib)(罗非昔布)Bextra(Valdecoxib)(伐地昔布)“特异性”这个概念是否真正存在还有待于研究

NSAIDs分类安全性问题

2005年4月7日FDA关于非甾体抗炎药的附加条例2005年2月16----18日日FDA关于关于COXCOX2--------心血管风险的讨论20042004年1212月月2020日日FDA关于西乐葆DTC推广声明20042004年1212月1717日FDA发布西乐葆增加CV不良事件警示2004年年9月30日日MSD万络退出市场1、抑制正常部位的COX-1出现胃粘膜及肾脏等损伤2、抑制炎症损伤部位COX-2出现心血管风险3、两种或以上NSAIDs同时服用：疗效不叠加，而不良反应增多。因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到协同起效的作用。NSAIDs治疗风险糖皮质激素（GS）具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用，此类药物是强力的抗炎、抗过敏药物，但不能根治疾病。激素的副作用水、盐、糖、蛋白质及脂肪、矿物质代谢紊乱，易引起高血压、糖尿病等疾病减弱机体抵抗力,易感染阻碍组织修复，延缓组织愈合不能阻止关节破坏，不能改善病变的发展因此一旦病情稳定，应逐步减量直至停用糖皮质激素用法小量<15mg/日强的松维持治疗中量30mg/日强的松症状较轻大量>40mg/日强的松疾病活动期冲击量1000mg/日甲基强的松龙病情危重强调小剂量应用，尽早减量不应单用激素而不用DMARDs建议在应用激素时加用钙及维生素D激素可否作为起始治疗意见并不统一严格掌握适应症，防止滥用糖皮质激素用法慢作用抗风湿药(slowactinganti-rheumaticdrug,SAARD)或改变病情药物(Diseasemodifyinganti-RheumaticDrug,DMARD)通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用共同特点是起效慢，但停药后作用的消失亦慢。尽早使用，以防关节破坏改变病情药物(DMARDs)常用DMARDs药物起效时间（月）常用剂量mg给药途径甲氨蝶呤1-27.5-15每周口服/肌肉注射/静脉滴注柳氮磺吡啶1-21000每日2-3次口服来氟米特1-210-20每日1次口服氯喹2－4250每日1次口服羟氯喹2－4200每日1－2次口服金诺芬4－63每日1－2次口服硫唑嘌呤2－350-150每日1次口服青霉胺3－6250-750每日1次口服Etanercept几天～3个月25mgBiw皮下注射Infliximab几天～4个月3～10mg/8w静注DMARDs药物临床应用特点本类药物虽能缓解病情，但控制风湿病进展的作用尚不理想，并不能治愈它们；如虽可缓解，但仍有很强的复发性，也不能完全阻止的关节软骨和骨的破坏。此类药物毒性较大，长期服用要注意对血象、肝、肾、性腺细胞的不良反应，应用时要密切监测。名称用法用量毒性反应雷公藤雷公藤多甙30-60mg/d，分3次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。青藤碱青藤碱20mg，每日3次，饭前口服，每次1－4片。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。白芍总甙常用剂量为600mg，每日2-3次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。常用植物药靶分子免疫治疗：针对免疫细胞，免疫细胞受体，细胞因子等的治疗如益赛普等免疫净化与重建免疫生物治疗第二部分：部分治疗药物新进展1.来氟米特临床应用进展2.帕夫林-风湿免疫病基础用药LEF研究新进展1.基础研究2.临床研究LEF治疗RA的优势联合用药的价值风湿病适应症的拓展临床用药方案的新理念背景

1978年德国Hoechst公司专利1998年美国批准上市的Arava(法国Aventis)1999年欧洲批准上市。用于治疗类风湿关节炎2002年国内同类产品上市2005年国家一类新药妥抒上市来氟米特（Leflunomide,LEF）类风湿关节炎治疗指南－2002年更新版

Arthritis&RheumatismVol.46,No.2,February2002,pp328-346药物大概起效时间常用维持剂量柳氮磺胺吡啶1-3个月1,000mg每天2`3次氨甲蝶呤1-2个月口服7.5-20mg/周;也可注射7.5-20mg/周来氟米特4-12周（较早)正常剂量20mg/日；或者10mg/日Etanercept数日-12周皮下注射，25mg每周2次Infliximab加口服或皮下注射MTX数日-4个月每8周3-10mgIV或每4周3-5mgIV硫唑嘌呤2-3个月50-150mg/日D-青霉胺3-6个月250-750mg/日金制剂，口服4-6个月3mg每天2次金制剂，肌肉注射3-6个月每2-4周25-50mg肌注四环素1-3个月100mg每天2次环孢素2-4个月2.5-4mg/kg/day来氟米特的得到世界权威组织的认可，临床应用日益广泛来氟米特的作用机制

（一）免疫抑制作用抑制淋巴细胞的活化、增殖及分化（二）抗炎作用抑制炎症介质的合成和释放－抑制NF-B的表达抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎症介质TNF及IL-1的产生抑制环氧合酶的产生－直接抑制环氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒细胞的趋化来氟米特的作用机理二氢乳氢酸脱氢酶抑制二氢乳酸脱氢酶—影响嘧啶的从头合成LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的释放ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60P<0.01P<0.01P<0.04N=36LEF治疗6个月LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的释放LEF可能通过抑制基质金属蛋白-9(MMP-9)和软骨寡聚基质蛋白(COMP)的活性，来减慢关节破坏。LEF显著降低血清淀粉样蛋白酶A(SAA)，提示LEF能减低炎症反应。ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60LEF研究新进展1.基础研究2.临床研究LEF治疗RA的优势联合用药的价值风湿病适应症的拓展临床用药方案的新理念与MTX比较–ACR2011medicalcentersinUSA253patientsLefn=98MTXn=10124monthsLEF与MTX治疗RA比较的研究随着治疗时间的延长，LEF治疗RA的优越性日益凸显LEF治疗RA长期应用的有效性以及安全性研究LEF长期应用不产生药物耐受性，长期应用效果佳MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX

对RA活动性的初步评价RheumatolInt(2007)27:641-6476个月，78例只有对MTX无效的患者才入组LEF或者TNF-αblocker+MTXLEF、MTX和TNF-αblocker+MTX

对RA活动性评价RheumatolInt(2007)27:641-647总体：三组治疗前后各指标均明显改善（P<0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l):

三组间无显著性差异(p=ns)疼痛关节数、HAQ、肿胀关节数、ESR、DAS28：

LEF、MTXvsTNF-αblocker+MTX:P<0.001，p<0.05LEF单用治疗RA疗效对MTX无效的RA患者，LEF仍然有效。减低RA活动性上，部分能达到生物制剂+MTX的效果。RheumatolInt(2007)27:641-647比较LEF/SSZ/MTX对活动性RA患者

身体功能和生活质量的影响

（2年，N=1865,3个RCT)LEF:50%MTX:31%改善US301TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.005LEF和MTX相比能明显改善HAQ入组患者曾为SSZ-naive入组患者曾为MTX-naiveSSZ:37%LEF:32%MTX:37%LEF:46%使用过SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似结论MN301/303/305MN302/304改善改善LEF改善生活质量US301从未使用过MTX的患者：LEF和MTX相比能明显改善HAQ（p=0.005)使用过SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似LEF组在全身疼痛、活力和情感方面比MTX组能显著改善生活质量（P<0.05)LEF改善肢体功能和生活质量LEF研究新进展1.基础研究2.临床研究LEF治疗RA的优势联合用药的价值风湿病适应症的拓展临床用药方案的新理念LEF+MTX联合治疗活动性RA的疗效观察Kremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-73324周20个中心随机双盲临床观察LEF+MTX联合治疗活动性RA疗效显著优于单独使用MTX。耐受性良好在适当的肝酶和血象监测下可以安全应用。P<0.001P<0.001P=0.015不同DMARDs联合用药治疗类风湿关节炎疗效与安全性的研究目的:MTX-LEF二联和MTX-CQ-SSZ三联治疗活动性类风关1年的疗效和安全性比较。方法：随访45例接受二联治疗和42例接受三联治疗的RA患者1年,比较两组患者治疗后不同时点各项疗效评价指标的改善情况，并记录不良反应。ChinaJournalofModernMedicine,Vol.15No.4Feb.2005治疗１个月,二联组各项指标及总体疗效的改善显著优于三联组；2.治疗后12个月二联组关节功能的改善显著优于三联组；3.血清RF>100IU/mL，且X线分期>I期患者在治疗后6个月、12个月的疗效比较二联组显著优于三联组；4.所有患者耐受性好，不良事件发生率无显著性差异。结果结论

两种联合用药方案均安全有效MTX+LEF二联组起效更早对血清RF>100IU/mL，且X线分期I期患者疗效优于三联组。LEF+CsA联合用药、以及CsA、LEF单药治疗难治性RA

CsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/d，无负荷量TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.0112个月，106例效果、耐受性和安全性好，提供新的解决方案p=0.01P=nsLEF研究新进展1.基础研究2.临床研究难治性RA的有效性联合用药的价值风湿病适应症的拓展临床用药方案的新理念斑块性牛皮癣伴活动性银屑病关节炎患者190例（至少3%皮肤受损，伴活动性PsA）给药方案：LEF组：n=95100mgx3d，20mg/d，24周安慰剂组：n=91评价指标：银屑病关节炎反应标准（PsARC）、关节和皮肤有效性、安全性、生活质量评估ArthritisRheum.2004Jun;50(6):1939-50.LEF治疗银屑病、银屑病关节炎的观察一项对TOPOS研究资料的深入分析LEF治疗PsA和斑块型银屑病

Dermatology.2006;212(3):238-49观察指标LEF组安慰剂组P银屑病关节炎反应标准（PsARC）58.9%29.7%<0.0001银屑病面积严重指数(PASI50)30.3%18.9%<=0.05靶皮损反应46.4%25.3%=0.004皮肤关节联合反应27.2%8.9%<0.0001皮肤病生活质量指数改善1.90.2=0.0173结论：每日1次口服来氟米特对银屑病性关节炎和斑块型银屑病患者是有效和方便的。银屑病面积严重指数PASI-50，75，90反应

LEF组改善程度显著优于安慰剂组

平均银屑病区域损害指数PASI评分

P=0.0034周起效，随时间LEF组比安慰剂组要显著减低平均肿胀关节数LEF组随时间比安慰剂组显著减少P=0.0009LEF明显改善关节肿胀

LEF治疗PsA结论

LEF治疗银屑病和银屑病关节炎有效、方便、耐受性好。LEF能明显改善皮肤症状。LEF能明显改善生活质量对活动性PsA能减轻关节症状。为目前的治疗提供了安全和有效的选择。LEF治疗SLE随机双盲安慰剂对照N=12，轻中度SLE（SLEDAI>=6，强的松用量<0.5mg/kg/d）给药方案：LEF:n=6，100mgx3，20mg/d，24周placebo：n=6强的松:首剂15mg/d，4周后减量，直到5mg/d维持评价指标：SLEDAI；尿蛋白、补体水平、dsDNA、强的松剂量Lupus2004(13):601-604一项随机双盲安慰剂对照的研究香港大学威尔斯王子医院结果

LEF治疗轻中度SLE的效果好于安慰剂，并且安全、耐受性好。对于难治性狼疮性肾炎或者对传统的免疫抑制剂不耐受的患者使用LEF治疗的安全性和有效性一个开放的临床研究;病例选择：19例难治性LN，17例同意接受LEF治疗病情符合以下条件：尿蛋白超过2g/天；使用环磷酰胺的禁忌症；或者对免疫抑制剂的治疗至少六个月缺乏反应。对于难治性狼疮性肾炎或者对传统的免疫抑制剂不耐受的患者使用LEF治疗的安全性和有效性研究病情指标的基本改善情况SLEDAI、尿蛋白，肌酐清除率P=0.002P=0.000维持稳定LEF治疗难治性LN的安全性和有效性分析高达76%的有效率相对来说安全性高对于不能耐受传统治疗的患者提供新的思路和方法。LEF+激素联合治疗增殖型狼疮肾炎

多中心对照临床研究分组：A组：LEF+激素（从未接受免疫抑制剂）n=20B组：CTX+激素（从未接受免疫抑制剂）n=16C组：LEF（曾接受免疫抑制剂和激素治疗后复发者）n=15给药方法：LEF:60mg×3，30mg/日，6个月CTX:0.8-1.0g，1次/月，6个月激素:首剂40-60mg/天，4周后减量，直到5-10mg/天维持ZhonghuaNeiKeZaZhi.2005Sep;44(9)结果P>0.052.A、B组患者各项指标(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治疗后均有明显改善,但组间比较差异无统计学意义。1.结论1.LEF联合激素用于活动性增殖型狼疮肾炎诱导缓解期治疗疗效明显，和CTX相当。2.患者耐受性好。N=20,BathASDiseaseActivityIndex(BASDAI)>3给药方案：100mg×3d,20mg/d维持,6个月评价指标:BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、外周关节评估、生活质量、整体疼痛、CRP结果:1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、生活质量CRP都无显著改善。2.10个伴周围关节炎的患者，炎性关节数目显著减少，从1.7减少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。LEF治疗活动性强直性脊柱炎AnnRheumDis.2005Jan;64(1):124-6.

结果LEF对伴有周围关节炎的活动性AS，能有效改善关节炎症状LEF的其他适应症JRA中华儿科杂志2003年6月41卷第6期，435--438WegnerGranulomatosisRheumatology2004,43,315--320Crohn’sdiseaseJClinGasrtroenterol200337(2):125--128Sjogren’sSyndromeExpertOpin.Pharmacother(2005);6(5):787--801LEF研究新进展1.基础研究2.临床研究LEF治疗RA的系统认识联合用药的价值风湿病适应症的拓展临床用药方案的新理念治疗RA的用法用量不同用法负荷剂量doseMaintain国内用法50mg/dx3天20mg/d维持国外文献用法100mg/dx3天20mg/d维持国内二期临床

20mg/d顿服国内其他研究用量10mg/d方法：140例,65%单药治疗,35%联合用药单药治疗：17.9%患者100mg负荷给药3天，20mg/天维持。联合治疗：开始LEF隔天给药20mg/第一个月,然后20mg/天，平均每日用量15.92±6.75mg。

LEF在临床实践中的安全和有效性

——来自ItalyStudy的不同经验ClinExpRheumatol2007Jan-Feb;25(1):115临床实验与实践中LEF使用的差异ClinicaltrialsN=482FrenchstudyN=116ItalystudyN=140随访时间（月）6-123152平均年龄54—58.355.552女性（%）71--767186.4RA病程（年）3.7-7.610.214.74RF(+)(%)65—798882.8曾经接受DMARDs(%)55-6099100曾经接受DMARDs种类0.8-

NaivePatients(%)33—3410负荷给药比例(%)10010017.9

平均每日LEF给药量(mg)

202015.9

合并皮质激素(%)29—548367.1合并疾病：高血压21.4—25.735--甲低4.6---8.94.3--脂代谢异常2.8--6----糖尿病相关5.1—5.26--退出理由不良反应14.3—223212.9缺乏疗效7—17382.8导致退出的不良反应：皮疹10.8—12.417.72.9腹泻22.2—33.512.62.1肝酶升高5.8—高血压8.9—113.42.9外周神经炎或感觉异常3.2—3.69.50血象改变0—1?1.4

ItalyStudy经验结果：52月跟踪，停药率为<16%出现轻微副反应(腹泻、瘙痒、肝酶升高),LEF即给予减量。常见的副反应是高血压、腹泻、皮疹、肝功异常，多发生在负荷量给药患者。评价：病人的副作用和依从性远远的好于其他研究。得到的经验？推荐用法用量原则：个体化用药小剂量给药：适合RA、PSA患者，首先从10mg应用，之后可以逐渐加量至20mg维持使用负荷剂量给药:适合LN患者，可以50mg负荷3天，之后根据病情选择减量和维持剂量根据有效性、耐受性和个体差异不断调整剂量，以便获得最佳疗效。LEF的主要不良反应胃肠道反应皮疹脱发一过性转氨酶升高一过性白细胞下降LEF的不良反应一般出现在用药半年以内,特别是3个月以内；不良反应和用量有一定相关性，用药后每次就诊或随访时观察和记录患者可能与用药相关的不适表现。规范不良反应监控服药后前6个月每月定期检查血尿常规、肝肾功能；如果稳定则每2-3个月监测一次。规范不良反应处理

1.肝酶升高ALT升高在正常值的2倍以内,继续观察;升高2~3倍,减半量服用,继续观察;继续升高或仍然维持80~120u/L,应中断治疗;>3倍,停药观察停药恢复正常后可继续用药,同时加强保肝治疗及随访,多数病人ALT不会再次升高ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173规范不良反应处理

2.白细胞下降若白细胞数量不低于3.0×109L,继续服药观察;(2.0~3.0)×109L,减半量观察,继续用药,多数病人可以恢复正常、复查白细胞仍低于3.0×109L,中断治疗;白细胞数量下降至2.0×109L以下,中断治疗。ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173结论

LEF是有效和相对安全的DMARD。

根据有效性、耐受性和个体差异，需要小剂量缓慢给药并不断调整剂量，以便该药物获得最佳疗效。来氟米特临床应用总结对难治性RA有效且相对安全与MTX,CsA等DMARD联用有协同作用可用于多种风湿免疫性疾病：RA,PsA,LN,SLE个体化给药可增加患者顺应性妥抒—更放心的来氟米特与风湿学界共发展来源于权威的研究机构副作用较低，易于监控和处理质量可靠、工艺先进性价