学习新技术指导原则,提高中药安评质量课件

学习新技术指导原则

提高中药安评质量

袁伯俊佘佳红主要内容一、修改势在必行二、修改主要内容三、长毒研究探讨四、结语一、修改势在必行

原技术指导原则：发挥了很大作用已完成阶段性任务■

实施GLP差距明显硬件不硬软件更差■总体要求不严格实验方案不严谨■剂量设计不科学检测指标常偏少■敏感指标常忽略动物数量少质量差■组织器官检查少病理描述简单粗糙具体表现症状■缺乏科学分析和综合评价总结资料更象化验报告■对临床研究有多大帮助—天知道！■经济全球一体化安评ICH国际化现行技术指导原则修改很必要具体表现症状修改的指导思想

连续性优胜劣汰统一性参照ICH要求前瞻性新技术新要求可行性国情现实指导性是原则不是SOP急性毒性必须执行“GLP”受试物：制备工艺稳定符合临床试用质量标准的中试样品动物：临床单性别用药可用单性别动物啮齿类II级非啮齿类I级观察期：7～14天病理检查应提供照片病理学负责人签字的报告报告应表明最大无反应剂量（NOEL）最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）最小致死剂量（LD5）近似致死剂量（ALD）最大致死量(LD95)毒性反应症状起始时间持续时间恢复时间可逆性

推荐LD50用Bliss法综合评价结果不同类别要求不同

有效成分（I）新的药用物质（II）

新的药用部位（IV）有效部位(V)注射剂(VII)二种途径二种动物全面考察毒性非血管内给药另一途径最好用iv血管内给药可仅用临床途径

改变给药途径（国内已上市）一种动物前后两种途径比较改变剂型或工艺但不改变途径（国内已上市）制备工艺有质的改变一种动物临床途径增加新的适应症或功能主治如延长用药周期或增加剂量酌情考虑不同类别要求不同必须执行GLP受试物：工艺稳定符合临床试用质量标准的中试样品动物：两种动物——大鼠/Beagle犬或猴大鼠II级大动物I级年龄有规定每组动物数明确尽可能反映主要药效作用的动物必要时用疾病模型动物长期毒性给药方法：原则上同临床加入饲料中的“三性”原则

均匀性稳定性准确性

给药期限：首次提出可分阶段进行来分别支持Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验优点：原创新药临床用药2个月以上总体有利后长毒方案更科学合理有针对性缺点：对某一具体药物耗资更高长期毒性

血液学10

血液生化16（TG、CPK、γ-GT、Na+、K+、Cl-）尿液分析9（大动物）病检器官31（脏器称重14，骨髓）

33（大动物，胆囊，眼）

增加相关指标强调综合评价长期毒性（一般观测指标）有效成分（I）新的药用物质(II)新的药用部位(IV)有效部位(V)注射剂(IIV)

两种动物全面毒性研究长期毒性不同类别不同要求

药材法定标准无毒性药材无十八反十九畏未经化学处理急毒未见明显毒性最大给药容量最大给药浓度未见明显毒性临床用药一周内可免做长毒若临床用药一周以上可先做大鼠若毒性明显再做狗长期毒性（复方制剂未上市）改变给药途径（非注射剂改成注射剂除外）不改变给药途径改剂型和/或改工艺（药材法定无毒性药材无十八反十九畏未经化学处理急毒未见明显毒性）临床用药一周内免做长毒若临床用药一周以上先大鼠高剂量比较毒性试验（原给药途径原剂型或原工艺对照）若发现有不同的明显毒性反应则需用犬做长期毒性（国内已上市）增加适应症或功能主治如用药周期延长或剂量增加则结合原申报资料酌情考虑

长期毒性药学背景资料清楚符合临床试用质量标准处方明确工艺固定制剂稳定注射用一定是制剂

pH渗透压符合要求

三、长毒研究探讨（受试物）

给药途径同临床有困难时讲清爽静脉注射要慎重静脉滴注更艰难不仅浓度应调控滴注速度要适当饲料虽也可加药三性严格掌握好给药频率要适度具体药物细商量给药周期好确认分段实施厂家定长毒研究探讨（给药方法）低剂量：大于同种动物药效学有效剂量或预期临床等效剂量高剂量：动物出现明显毒性或少数动物死亡长毒研究探讨（剂量设计）毒性反应症状详细明确有无量-效相关时-效依赖性质判定是否可逆起始时间持续过程与药代毒代是否对应与生化改变是否相符与病检结果是否有关与类似药物有何异同

科学分析综合评价生化改变是否在正常范围是个别还是部分异常有否量-效依赖是否时-效相关停药恢复程度如何科学分析综合评价大鼠组间比较很重要大动物自身对比更有效统计方法要正确准确p值真实意义要商讨具体指标具体分析更重要科学分析综合评价病理对判断结果太重要影响因素复杂判断难度很大量－效时－效都要考虑到是个别还是少数动物有性质判定是关键停药能否恢复好靶器官要仔细找

科学分析综合评价与毒性反应有否联系与生化改变是否一致对照动物有否比例占多少药物引起还是自然病变动物病理专家读片参加实验参与解剖经验丰富判断可靠科学分析综合评价科学分析综合评价掌握文献资料跟踪动态报导站在山顶看全貌蹲下才能细寻找站着看蹲下找几个反复不可少纵向看横向比多角度全方位去粗取精去伪存真判断真假阴阳性科学客观实事求是系统分析综合评价四、结语

申报资料符合“四性”原则真实性是基础完整性是前提规范性是核心科学性是关键熟悉指导